“免疫+靶向+化疗”三联疗法，为局部晚期阴茎鳞状细胞癌治疗带来新突破
阴茎癌是一种侵袭性强的男性泌尿系统恶性肿瘤，超过95%的组织学类型为鳞状细胞癌。局部晚期阴茎鳞状细胞癌（La-PSCC）患者的预后通常较差，尤其是伴盆腔淋巴结转移的患者，五年生存率仅17%[1,2]。
虽然传统的新辅助化疗联合巩固性手术是当前治疗La-PSCC的标准方案，但其疗效依旧有限，如TIP方案（紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂）的pCR率仅为10%-13.6%，中位OS约17.1个月，且超过60%的患者会出现疾病进展或复发，亟待探索更有效的治疗手段。
近年来，多项研究显示，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗或靶向治疗可通过协同作用增强抗肿瘤效果，已在多个治疗领域取得突破性进展。
基于此，中山大学肿瘤防治中心韩辉教授、史艳侠教授团队开展了一项前瞻性II期临床研究[3]，该研究是首个证明免疫联合靶向和化疗的三联疗法(特瑞普利单抗+尼妥珠单抗+紫杉醇化疗，即TNT方案)新辅助治疗La-PSCC具有显著临床获益的前瞻性研究。
29例患者中，2例患者达到了ypTisN0M0，12例患者达到了ypT0N0M0（图1A），pCR率高达48.3%（14/29, 95% CI: 29.4–67.5%），是迄今为止报道的La-PSCC围手术期治疗的最高pCR率，远超传统新辅助化疗0–20%的pCR率。 新辅助TNT治疗后，总体ORR达82.8%（24/29, 95% CI: 64.2–94.2%），同样创下La-PSCC领域迄今最高值记录。其中完全缓解（CR）率为10.3%，部分缓解（PR）率72.4%（图1B）。
图1. 病理缓解情况（A）和临床缓解情况（B）
中位随访时间为39.97个月，中位PFS和中位OS均未达到（图2D-E）。2年PFS率和OS率分别为65.5%（95%CI: 48.3–82.7%）和72.4%（95%CI: 56.1–88.7%），优于既往新辅助化疗或ICI或抗EGFR单药治疗的研究数据。
图2. PFS生存曲线（D）和OS生存曲线（E）
亚组分析显示，与未达到pCR的患者相比，达到pCR的患者的PFS和OS均显著更优（PFS：HR=0.105, P=0.01；OS：HR=0.148, P=0.048）。此外，实现影像学缓解（CR或PR）患者的PFS和OS均显著优于无影像学缓解（SD或PD）的患者（PFS：HR=0.067, P<0.001；OS：HR=0.063, P<0.001）。 TNT方案整体耐受性良好，3-4级TRAE发生率为41.4%，未发生治疗相关死亡事件。免疫相关不良事件主要为轻中度甲状腺功能异常和肾上腺功能不全。 术后30天内最常见的短期并发症为1-2级的淋巴漏和下肢水肿，术后30天以上的并发症主要包括1-2级的下肢水肿和阴囊水肿。无术后死亡事件发生。 PD-L1表达阳性的患者的治疗反应更优（P=0.034，图3A）。PD-L1阳性患者的PFS（中位PFS：未达到 vs. 9.7个月，HR=0.182；P=0.006）和OS（中位OS：未达到 vs. 33.37个月，HR=0.259；P=0.045）均显著优于PD-L1阴性患者（图3C-D）。 TP53突变在PD/SD患者中的发生率显著高于PR/CR患者（P<0.05，图3G）。TP53野生型（TP53-WT）患者的OS 较TP53突变型（TP53-MUT）患者显著更优（HR=5.239，P=0.022，图3I）。 肿瘤突变负荷（TMB）在pCR与非pCR组、PR/CR与PD/SD组均无显著差异（图3J-K）。值得一提的是，携带TMB >10突变/Mb的3例患者均达到CR。 转录组分析及免疫组化分析表明，实现肿瘤缓解(pCR/CR/PR)的患者的CD8+T细胞水平显著高于肿瘤未缓解（PD/SD）患者。此外，PR/CR患者的总T细胞丰度、细胞毒性评分及B细胞水平均显著更高（P均<0.05）。以上结果表明CD8+T细胞浸润在预测治疗反应中的重要作用。
图3. 基因组学、免疫组化等特征与治疗反应和临床结局的相关性分析
性别：男性；年龄：64岁。
既往史：2020年7月于外院行阴茎部分切除术。无高血压、糖尿病、冠心病病史。
现病史：发现双侧腹股沟淋巴结肿大；于2020年8月来院就诊并收住入院。
专科检查：双侧腹股沟可扪及多个包块，感疼痛，右侧质地坚硬，有一3cm×4cm红肿区域，活动度差。左侧腹股沟淋巴结质地稍硬，表面光滑，活动度一般。双侧肋脊角对称，局部无压痛及叩击痛,双侧肾脏均未扪及。沿双侧输尿管走向无压痛，未扪及肿块。耻骨上膀胱区不充盈，无压痛。阴毛呈型男分布。
影像学检查：增强CT：阴茎部分切除术后，切缘可见片状影，范围约7mm×5mm，增强扫描中度强化。双侧腹股沟、右侧骼血管旁可见多发肿大淋巴结，大者约24mm×29mm，增强扫描明强化。
其他辅助检查：心电图、心脏彩超、胸片等均未见明显异常。
阴茎癌术后
双侧腹股沟淋巴结转移
2020年08月12日入组临床试验，治疗方案为TNT（TIP+特瑞普利单抗+尼妥珠单抗）。
2020年08月12日，2020年09月03日行第1.2周期TNT方案治疗；2周期后复查增强CT显示：双侧腹股沟、右侧骼血管旁可见多发肿大淋巴结，大者约15mmx10mm，增强扫描明显强化。治疗后评估为PR。
2020年09月26日，2020年11月02日行第3.4周期TNT方案治疗，4周期后复查增强CT显示，双侧腹股沟、右侧髂血管旁可见多发小淋巴结，大者短径约7mm，增强扫描明显强化。治疗后评估为CR。
图3. 4周期后增强CT评估
2020年11月30日行手术治疗，左侧腹股沟清扫淋巴结9枚，右侧腹股沟淋巴结清扫10枚；左侧盆腔淋巴结清扫6枚，右侧盆腔淋巴结清扫10枚。清扫出淋巴结均未见癌残留，术后病理评估为pCR。
2025年6月6日治疗后随访，患者无任何不适，后续将继续随访。
性别：男性；年龄：64岁。
现病史：2年前发现阴茎肿物。于2020年8月来院就诊并收住入院。
既往史：既往体健。无高血压、糖尿病、冠心病病史。
专科检查：阴茎头部见一菜花样肿物，大小约3*4cm，质硬，局部有黄白色渗液。右侧腹股沟可见一大小10×12cm肿物突出皮肤，表面光滑，无压痛，无红肿。
影像学检查：增强CT：阴茎团块灶，考虑阴茎癌。右侧髂血管旁及右侧腹股沟区多发肿大淋巴结，较大层面约73mm×62mm，边界不清，边缘分叶，不均匀强化。左侧骼外血管旁及左腹股沟区多发淋巴结，较大短径约10mm，边界清，均匀强化。
图1. 治疗前增强CT评估
其他辅助检查：心电图、心脏彩超、胸片等均未见明显异常。
阴茎癌
伴双侧腹股沟淋巴结转移
盆腔淋巴结转移
2021年10月11日行右腹股沟淋巴结活检+阴茎部分切除术。术后病理提示鳞状细胞癌。
2021年10月15日入组临床试验，治疗方案为TNT（ TIP+特瑞普利单抗+尼妥珠单抗）。
2021年10月15日，2021年11.24日行第1.2周期TNT方案治疗；2周期后复查增强CT显示：右侧骼血管旁及右侧腹股沟区多发肿大淋巴结，较大层面约33mm×25mm，边界不清，边缘左侧骼外血管旁及左腹股沟区多发淋巴结，较大短径约10 mm，边界清，均匀强化。治疗后评估为PR。
图2. 2周期后增强CT评估
2022年1月14日，2022年2月7日行第3.4周期TNT方案治疗；4周期后复查增强CT显示：右侧骼血管旁及右侧腹股沟区多发肿大淋巴结，较大层面约21mm×33mm，边界不清，边缘左侧骼外血管旁及左腹股沟区多发淋巴结，较大短径约8mm，边界清，均匀强化。治疗后评估为PR。
图3. 4周期后增强CT评估
2022年3月11日行手术治疗，左侧腹股沟清扫淋巴结22枚，右侧腹股沟淋巴结清扫15枚；左侧盆腔淋巴结清扫13枚，右侧盆腔淋巴结清扫6枚。清扫出淋巴结均未见癌残留，术后病理评估为pCR。
2025年6月6日，治疗后随访，患者无任何不适，后续将继续随访。
韩辉 教授
中山大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任、教授，主任医师，博士生导师。
专长：泌尿男生殖系肿瘤的诊断和治疗，尤其擅长腹腔镜各类手术（包括复杂肾部分切、腹股沟淋巴结清扫术、根治性膀胱切除尿流改道、前列腺癌根治术、腹膜后淋巴结清扫和肾上腺肿瘤切除）和疑难阴茎阴囊癌手术，新技术项目负责人。
专业学会兼职：广东省泌尿生殖协会泌尿微创学分会主任委员，中华医学会广东省泌尿外科分会肿瘤学组委员，中国中西医结合泌尿外科专业委员会肿瘤专业组学术委员，广东省抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员。
科学研究经验：对于阴茎癌及腹腔镜外科治疗技术进行了重要的改进和创新，尤其阴茎癌腹股沟淋巴结清扫术相关研究得到国际认可，被写入2014欧洲泌尿外科指南，在2014欧洲泌尿外科大会作专题发言。在国内最早开展经腹膜后径路腹膜后淋巴清扫术；近年来成功开展高难度的腹腔镜下肾门肿瘤部分切除术、全膀胱切除术和腹股沟淋巴清扫术等；近5年来以第一作者或通讯作者发表于国内核心刊物20余篇，其中SCI收录论文9篇，多发表于泌尿外科领域的国际权威期刊如Journal of Urology、Urology Oncology、Journal of Endourology、Urology和The Prostate等。
参考文献：
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