关于转移性去势初治和去势敏感性前列腺癌指南 II | 2025年加拿大泌尿外科协会-加拿大泌尿肿瘤学会指南
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对于既往接受过多西他赛化疗（序贯使用）的mCSPC患者，可考虑使用恩杂鲁胺（证据等级1，弱推荐）。 恩杂鲁胺与雄激素受体（AR）结合，并抑制AR的核转位及其与DNA的结合。最初的研究表明，恩杂鲁胺抑制AR可改善多西他赛初治或治疗后mCRPC患者的生存期。两项研究评估了恩杂鲁胺在mCNPC中的作用：ARCHES和ENZAMET。 ARCHES试验将1150例mCNPC/mCSPC患者随机分配至恩杂鲁胺（160mg/天）联合ADT组或安慰剂联合ADT组。主要终点是无进展生存期（rPFS），定义为从随机分组到首次出现影像学疾病进展或死亡的客观证据的时间。与安慰剂+ADT相比，恩杂鲁胺+ADT的组合可改善rPFS（HR 0.39，95%CI 0.30-0.50，p=0.001；中位时间未达到于19.0个月）。最终分析显示，恩杂鲁胺治疗组OS有所改善（HR 0.66，95%CI 0.53-0.81，p<0.0001）。允许患者之前接受多达六个周期的多西他赛治疗，18%（205名）的男性患者在随机分组前至少接受过一次多西他赛治疗；亚组分析显示，化疗治疗组和未化疗组患者均观察到rPFS获益。无论疾病负担和转移时间（原发与异时性转移），恩杂鲁胺在rPFS和OS方面均显示出获益。 ENZAMET是一项开放标签临床试验，该试验将1125例mCNPC/mCSPC的男性患者随机分配至每日接受ADT和恩杂鲁胺（160mg）组或非甾体类抗雄激素（NSAA：比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他胺）组，主要终点为OS。初步中期分析（随访34个月）显示，与NSAA组相比，恩杂鲁胺+ADT组在OS方面具有获益（HR 0.67，95%CI 0.52~0.86，p=0.002）。随后在470例死亡时进行的预先计划分析显示，在68个月随访时继续获益（HR 0.70，95% CI 0.58~0.84，p<0.0001），对照组和恩杂鲁胺组的5年总生存率分别为57%和67%。 对于mCNPC/mCSPC的患者，无论肿瘤体积如何，阿帕他胺（240mg）均是一种治疗选择（证据等级1，强烈推荐）。 阿帕他胺通过阻止AR的核转位和DNA结合来抑制AR。评估阿帕他胺在mCNPC/mCSPC中的首个大型随机临床试验是TITAN试验，该试验将1052例mCNPC/mCSPC（任意类型）患者随机分配至阿帕他胺（240mg每日一次）联合ADT组或单独ADT组。此外，10.7%的患者曾接受过多西他赛治疗，37.3%的患者为低体积前列腺癌。中位随访时间为40.0个月，24个月时的rPFS，阿帕他胺组为68.2%，在安慰剂组为47.5%（HR 0.48，95%CI 0.39~0.60，p<0.001）。 无论患者是否接受过化疗或肿瘤负荷如何，在rPFS方面均可获益。最终的OS分析显示，阿帕他胺可改善OS，使死亡风险降低35%（阿帕他胺组的中位OS未达到，而安慰剂组为52.2个月；HR 0.65；95%CI 0.53~0.79；p<0.0001）。无论疾病负担和转移时间（原发与异时）如何，阿帕他胺在rPFS和OS方面均可获益。 达罗他胺（600mg，B.I.D.）是mCNPC/mCSPC患者的一种治疗选择，无论肿瘤负荷如何（证据等级1，中等推荐）。 达罗他胺是一种AR通路抑制剂，可竞争性抑制雄激素结合、AR核转位和AR介导的转录。ARANOTE研究38对达罗他胺和ADT在PCa中的应用进行了研究。这是一项双盲、安慰剂对照的III期试验，以2:1的比例随机分配了669名PCa患者接受达罗他胺（600mg，每日两次）联合ADT或安慰剂联合ADT。主要终点为rPFS，次要有效性终点为OS、前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、进展为mCRPC时间以及开始后续全身抗癌治疗的时间。 达罗他胺联合ADT显著改善了rPFS，与安慰剂联合ADT相比，将影像学进展或死亡的风险降低了46%（HR 0.54，95%CI 0.41~0.71，p<0.0001），且在包括高容量和低容量疾病在内的亚组中均表现出一致的益处。在中位随访24个月时，与安慰剂相比，达罗他胺在OS方面显示出趋势性益处（HR 0.81，95% CI 0.59~1.12）；在所有其他次要终点方面均观察到临床益处，包括延迟至mCRPC的时间（HR 0.40，95% CI 0.32~0.51）。 尽管该研究的持续时间和样本量不足以与其他更成熟的研究（评估AR通路抑制剂[ARPis]在mCSPC中的疗效）进行适当的OS评估，但最近的一项Meta分析表明，对于rPFS，该疗法与已知的双药疗法具有肿瘤学等效性。 对于能够安全耐受多西他赛且认为多西他赛适合的患者，应选择三药联合方案（多西他赛+ARPi+ADT）作为治疗方案，而非单纯使用多西他赛和ADT（证据等级1，强烈推荐）。 对于疾病负荷较大的mCNPC/mCSPC男性患者，醋酸阿比特龙联合泼尼松与ADT和多西他赛是一种治疗选择（证据等级1，强烈推荐）。 对于低体积mCNPC/ mCSPC的男性患者，可考虑使用醋酸阿比特龙联合泼尼松与多西他赛的治疗方案（证据等级3，弱推荐）。 尽管有证据表明多西他赛联合ADT有益，但也有证据表明，在双药联合治疗的基础上加用ARPi后可改善预后，此即三药联合治疗。多西他赛是一种紫杉烷类衍生物，可与微管蛋白结合并抑制有丝分裂和肿瘤增殖，是首个改善mCRPC患者生存期的化疗药物。三项不同的大型随机试验评估了多西他赛在mCNPC/mCSPC中的效果：CHAARTED、STAMPEDE和GETUG-AFU。 CHAARTED试验将790例患者随机分配至ADT联合多西他赛组（每三周75 mg/m2，共六个周期）或单独ADT组。在该试验中，35%（277例）患者为低容量转移，65%（513例）患者为高容量转移（高容量转移定义为存在内脏转移和/或至少一处椎体和骨盆外的骨转移）。总体而言，ADT联合多西他赛组的mOS比单独ADT组长13.6个月（57.6个月 vs. 44.0个月；HR 0.61，95%CI 0.47~0.80，p<0.001）。 GETUG-AFU15试验将385例mCNPC/mCSPC患者随机分配至接受ADT联合多西他赛治疗组或仅接受ADT治疗组。尽管多西他赛的剂量与CHAARTED试验相同，但患者可接受多达9个周期的治疗，而CHAARTED试验中患者仅接受6个周期的治疗。两组之间的生存期无差异（联合治疗组为58.9个月，单用ADT组为54.2个月；HR 1.01，95%CI 0.75–1.36）。两项研究结果的不同很可能是由于疾病负担的差异所致。 尽管CHAARTED试验中65%的患者存在大体积转移，但在GETUG-AFU15试验的多西他赛组中，仅有48%的患者存在大体积疾病。对GETUG-AFU15试验中大体积队列进行的一项计划外事后分析显示，该队列的总体生存期（OS）有改善的趋势，但无统计学意义（39.8个月 vs. 35.1个月；HR 0.78，95%CI 0.56–1.09）。两项研究的汇总分析证实，多西他赛联合ADT在高肿瘤负荷疾病中获益，而在低肿瘤负荷转移中无获益。 评估多西他赛在mCNPC/mCSPC中作用的第三项试验是STAMPEDE试验的多西他赛组。CHAARTED和GETUG-AFU15试验不同，该试验纳入了高危非转移性前列腺癌患者。符合条件的患者包括：新诊断的转移性、淋巴结阳性、高危局部进展期（高危特征定义为至少具备以下两项：T3/4、格里森评分8-10、PSA≥40ng/mL），或既往接受根治性手术和/或放疗后因高危特征（PSA>4ng/mL且倍增时间<6个月、PSA水平>20ng/mL、淋巴结或远处转移复发）复发的患者。在随机分配的2962例患者中，1817例（61%）男性有骨转移，592例仅接受 ADT+6周期多西他赛（75mg/m²每3周1次，共6周期）。ADT+多西他赛联合方案较单纯ADT有生存优势（HR 0.78，95%CI 0.66-0.93，P=0.006）。 对CHAARTED、GETUG-AFU15和STAMPEDE三项研究的Meta分析证实，在mCNPC/mCSPC患者中，在ADT基础上加用多西他赛可获益（HR 0.77，95%CI 0.68–0.87，p<0.0001）。Meta分析的作者指出，这相当于四年的绝对生存率提高了9%。 本节译制专家：万里 攀钢集团总医院 本节校对专家：拜合提亚·阿扎提 新疆医科大学第一附属医院 尽管多西他赛联合雄激素剥夺治疗（ADT）是一种有效的治疗方案，但联合雄激素受体通路抑制剂（ARPi）可进一步改善预后。当考虑使用多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCNPC）/ 转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）时，应采用三联疗法（证据等级1，强推荐）。 PEACE-1试验的数据表明，ADT联合泼尼松、多西他赛和醋酸阿比特龙与单独使用多西他赛和ADT相比，具有更多益处。该实验采用2×2析因设计中，初诊mCSPC患者（n=1173）被随机分配接受标准化疗（SOC，n=296）、标准化疗加阿比特龙和泼尼松（n=293）、标准化疗加放疗（n=293），或标准化疗加阿比特龙加放疗（n=291）。标准治疗包括ADT，可选择是否使用多西他赛，总体上60%的参与者接受了中位数为六个周期的多西他赛治疗。 与不含阿比特龙的标准治疗（ADT+多西他赛）相比，添加阿比特龙可改善中位总生存期（OS），降低25%全因死亡风险（调整后的OS HR为0.75，95.1%CI 0.59–0.95，p=0.017)。 采用CHAARTED研究标准，与单独使用标准治疗相比，高瘤负荷患者接受阿比特龙和泼尼松联合标准治疗（包括多西他赛），降低了影像学进展或死亡的相对风险（调整后HR 0.47, 99.9%CI 0.30–0.72，p<0.0001)；总生存期从仅使用标准治疗且未加用阿比特龙时的3.47年延长至加用阿比特龙后的5.14年， 相当于死亡相对风险降低了28%（调整后HR 0.72，95.1%CI 0.55 –0.95，p=0.019)。 在低瘤负荷患者中，将阿比特龙加入标准治疗降低了影像学进展或死亡的相对风险（调整后HR 0.58，99.9%CI 0.29–1.15，p=0.0061)；由于数据尚不成熟，未发现总生存期获益（两组均未达到中位总生存期）。重要的是，尽管将阿比特龙加入标准治疗增加了高血压的风险（22% vs 13%），但组合并未显著增加3级不良事件或其他严重不良事件，如中性粒细胞减少或疲乏的发生率。 达罗他胺联合ADT和多西他赛是mCNPC/mCSPC男性患者的一种治疗选择，无论肿瘤负荷如何（证据等级1，强烈推荐）。 ARASENS试验随机分配了1306名mCSPC患者接受多西他赛和雄激素剥夺治疗，其中一组(651名患者）使用达罗他胺，另一组（655名患者）不使用达罗他胺。在接受达罗他胺的患者中观察到显著的总生存期改善；达罗他胺组的死亡风险比安慰剂组低32.5%（HR 0.68，95%CI0.57-0.80，p<0.001）， 达罗鲁胺组总生存期四年为62.7%（95%CI 58.7-66.7），而安慰剂组为50.4%（95%CI 46.3-54.6）。 尽管基于疾病负担的疗效未定义，但无论初始诊断时的转移分期如何，达罗他胺与多西他赛联合使用的益处均得以体现（M1：HR 0.71，CI 0.59-0.85；M0：HR 0.61，CI 0.35-1.05）。达罗他胺与多西他赛联合使用并未增加中性粒细胞减少或疲乏等不良事件；然而，达罗他胺略微增加了皮疹的发生率（16.6% vs 13.5%） 和高血压的发生率（13.7% vs 9.2%）。 ARASENS和PEACE-1试验均显示在CSPC中加入ARPi与多西他赛联合治疗的获益。研究显示，与ADT和多西他赛相比，三联疗法(ADT、ARPi和多西他赛）具有获益，但未直接比较三联疗法与ADT和ARPi联合治疗的疗效。因此，本指南并确定“最佳”治疗方案，而是推荐各种三联或双联治疗方案。 在亚组分析中，两项研究均显示受限的患者特征可能影响三联疗法与双联疗法的使用，因为大多数预设的患者因素中观察到了总生存期和无进展生存期的获益。 在PEACE-1试验中，基于图表研究标准的肿瘤体积这一患者特征被证明是重要的；在低瘤负荷患者中，将阿比特龙加入SOC可降低影像学进展或死亡的相对风险（校正后的HR为0.58，99.9%CI 0.29–1.15，p=0.0061)，但在高瘤负荷患者中未发现总生存期的获益，这可能是由于数据不成熟（两组均未达到中位总生存期）。在ARASENS试验中，未报告肿瘤体积的影响，但无论诊断阶段如何，生存期都有所受益。 总之，尽管疾病量似乎在PEACE-1试验中区分了生存优势，但建议无论疾病负担大小，都提出了三联疗法的治疗方案。 恩杂鲁胺联合ADT和多西他赛是同步（新发）转移性mCNPC/mCSPC男性患者的治疗选择 （证据等级2，弱推荐）。 如前所述，ENZAMET是一项开放标签研究，随机分配了1125名患有mCNPC/mCSPC的男性接受每日ADT和恩杂鲁胺（160mg）或NSAA（比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他胺），主要终点为总生存期。1125名参与者中，602人（54%）存在高瘤负荷，683人（61%）有同步转移性疾病。允许同时使用多西他赛，化疗治疗的决定由研究者自行判断。在初步分析中，两组之间使用化疗的比例相当（接受恩杂鲁胺的人中有45%，接受NSAA的人中有44%计划早期使用多西他赛）。 在中位随访68个月、470例死亡的更新分析中，化疗组与恩杂鲁胺组之间的使用情况保持平衡（240 vs 243），尽管多西他赛的使用未进行随机化，亚组分析显示，恩杂鲁胺与多西他赛联合使用的益处仅见于同步转移患者（HR 0.73，95%CI 0.55-0.99），而不在异时转移患者中（HR 1.1，95%CI 0.55-0.99）；然而，作者强调异步转移组中多西他赛治疗患者仅141例，样本量可能不足以得出明确结论。有趣的是，在同步转移亚组中，恩杂鲁胺与多西他赛联合使用的益处出现在高瘤负荷和低瘤负荷患者中（低瘤负荷：HR 0.57，95%CI 0.29-1.12；高瘤负荷：HR 0.79，95%CI 0.57-1.10），但这些组中的数量较少。 所有接受ADT治疗的mCNPC/mCSPC男性都应评估骨折风险。所有接受ADT治疗的男性都需要补充维生素D（每日800-1200 IU）和钙（每日800-1000mg）。骨折高风险患者应接受治疗（唑来膦酸5mg每年一次，阿仑膦酸钠70 mg每周一次，地诺单抗60mg每六个月一次）。 随着ADT联合治疗mCNPC的发展，初诊前列腺癌（PCa）患者生存期延长，骨骼暴露于 ADT 效应的时间增加，因此，这些男性面临显著的骨质流失风险，以及骨质疏松和脆性骨折的风险。在使用ADT期间骨质流失迅速，一年内男性可能失去高达10%的骨密度（BMD）。 对于开始ADT治疗的mCNPC男性，应通过双能X线吸收测定法（DXA）进行基线骨密度检测，并使用如FRAX等骨折风险计算器。DXA检查至少每两年进行一次，对于高风险未治疗患者或有骨质疏松/骨量减少病史的患者应更经常进行检查。 接受ADT治疗的mCNPC/mCSPC男性患者建议每日补充维生素D（每日1000 IU）和每日总钙摄入量800-1000毫克。具体的生活方式改变包括戒烟、减少酒精和咖啡因摄入，以及增加负重运动。 如果DXA扫描显示任何骨质减少（T值<-1和>-2.5) 或骨质疏松（T值<-2.5)应开始对男性患者进行骨靶向治疗，以改善骨密度并降低脆性骨折的风险（唑来膦酸5毫克每年一次，阿仑膦酸钠70毫克每周一次，地诺单抗60毫克每六个月一次）。 在这些剂量下进行骨靶向治疗远低于预防mCRPC骨骼相关事件所需的剂量，因此副作用显著减少；使用地诺单抗或唑来膦酸时，临床显著降低低钙血症和颌骨坏死的发生率。 有越来越多的证据表明放疗在无症状远处转移（尤其是低负荷寡转移）中具有潜在作用。目前数据有限，尚无法提供通用推荐；但应在多学科背景下进行个体化评估，并考虑纳入正在进行的临床试验。 应尽可能以多学科方式评估mCNPC/mCSPC男性患者（证据等级3，强烈建议）。 启动时机和从多种选择中挑选最佳全身治疗方案需要仔细考虑众多不同的临床因素，如化疗的适用性、药物的副作用特征、疾病负担、症状以及内脏转移等临床因素。由于治疗可能需要多方面的策略，包括初始的多西他赛为基础的方案，因此早期评估化疗的适用性至关重要。 此外，泌尿科、肿瘤内科和放射肿瘤科的综合意见可能需要为mCNPC/ mCSPC患者提供最佳治疗。另外，由于mCNPC/ mCSPC仍是一种无法治愈的疾病，应考虑将患者纳入临床试验。 图1提供了治疗mCNPC/CSPC的治疗流程。
图1.治疗转移性去势敏感性前列腺癌的治疗流程
*高瘤负荷定义为存在内脏转移或≥4个骨病变，其中≥1个位于椎体和盆腔之外；低瘤负荷定义为所有其他转移性去势前和去势抵抗性前列腺癌。
**对于能够安全耐受多西他赛且认为使用多西他赛合适的患者，应考虑三联疗法作为治疗选择。
深青色阴影=一级证据，强；浅青色阴影=二级证据，强；无阴影但有虚线边框=三级证据，弱。
近年来，延长生存期的疗法显著发展，改变了mCNPC/mCSPC的治疗格局。所有患有mCNPC/mCSPC的男性，无论疾病负担大小，无论肿瘤负荷、转移为初发或异时性，都应在ADT基础上接受系统治疗，同时进行雄激素剥夺治疗。对于低风险或低肿瘤负荷患者，除了系统治疗外，还应强烈考虑前列腺放射治疗。
本节译制专家：张合鹏 泰安市中心医院
本节校对专家：拜合提亚·阿扎提 新疆医科大学第一附属医院
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