前列腺导管腺癌——深入剖析与前沿探索
前列腺腺癌（prostate adenocarcinoma, PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一，按世界卫生组织（WHO）2018年GLOBOCAN统计，其发病率在全球男性所有恶性肿瘤中位居第二位。 根据世界卫生组织(WHO 2016)最新的分类，前列腺上皮性肿瘤被分为几个亚类，包括腺泡癌、导管腺癌、导管内癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌和基底细胞癌，其中DAP的发病率排名第二（0.5%~3.2%），DAP常与腺泡癌混合，单纯型DAP发生率较低（0.2%~0.4%）。 DAP最初由Pachter和Melicon在1967年1份病例报告中所描述，随后在1971年又报道了6份病例，将其外观描述为一种外生性乳头状肿块，向尿道腔内生长，形态组织与女性子宫内膜样腺癌（endometrial adenocarcinoma）类似，称其为前列腺小囊子宫内膜样癌。 病理特征 常合并腺泡腺癌，病理特征为腺体排列的假复层柱状细胞，乳头状、筛状、腺状或实状结构。乳头状结构被认为是诊断DAP最有帮助的特征，其次是筛状结构。 在根治性手术标本中，并需详细报告其百分比。 DAP主要见于老年人，DAP发病年龄略高于腺泡癌，诊断时的平均年龄为60-80岁。 临床上患者多表现为血尿、尿路梗阻等症状，膀胱镜下见尿道前列腺部黏膜呈绒毛或息肉样病变。 部分患者可能无明显症状，需关注隐蔽的尿液异常情况。 DAP病变起源于前列腺导管，大多位于前列腺中央带，早期肿瘤体积较小时不易通过直肠指检发现，只有在肿瘤体积足够大、突破前列腺包膜侵及周围组织时，直肠指检才可发现前列腺结节。 血清前列腺特异性抗原（PSA）可正常或仅轻微升高，相较于腺泡腺癌，就诊时PSA平均水平较低。 由于DAP起源于前列腺导管细胞，分泌PSA能力较差，早期所分泌的PSA大部分通过前列腺导管随尿液排出体外，所以DAP患者血清PSA水平多在正常范围。 源于移行带大导管：肿瘤沿大导管生长，可呈息肉状或菜花状，突出于前列腺尿道。 源于外周的次导管：肿瘤浸润腺实质，使前列腺增大变硬。 电切镜下见尿道精阜前方肿物。 DAP的确诊主要依靠组织病理学诊断，DAP胞质丰富且表现为双亲性，低核质比，核染色质化以及突出的核仁，具有乳头状、筛状、腺状或实状结构。在一项国际专家的重复性研究中，乳头状结构被认为是诊断DAP最有帮助的特征，其次是筛状结构，这种结构在单纯型DAP少见，而在导管-腺泡混合型PCa中常见。 电切镜下见尿道精阜前方肿物。 DAP的确诊主要依靠组织病理学诊断，DAP胞质丰富且表现为双亲性，低核质比，核染色质化以及突出的核仁，具有乳头状、筛状、腺状或实状结构。在一项国际专家的重复性研究中，乳头状结构被认为是诊断DAP最有帮助的特征，其次是筛状结构，这种结构在单纯型DAP少见，而在导管-腺泡混合型PCa中常见。 2005年前列腺癌ISUP分级系统得出的结论是：单纯型DAP应该被认为是Gleason 4+4=8，如果出现腔内坏死，Gleason评分9～10。 罕见亚型定义：包括微乳头、粘液、泡沫和囊性乳头状亚型，各具特征性细胞排列和结构。 • 症状询问：详细了解患者是否存在血尿、排尿障碍等症状，以及症状的持续时间和严重程度。 • 直肠指检：可初步触诊前列腺的大小、质地、有无结节等异常情况，但对于早期PDA可能不敏感。 • PSA检测在PDA中的应用 即便PDA患者PSA正常或轻度升高，仍是筛查和监测的关键，结合游离PSA与总PSA比例可提升诊断准确性。 • 彩超、CT检查在PDA诊断中的角色 彩超可观察前列腺的形态、结构，发现异常回声区域，但对于微小病变的诊断能力有限。 CT能提供额外的病灶信息，辅助判断和疾病管理。 • 膀胱镜检查 对于血尿、排尿困难患者，可给予膀胱镜检查，重点检查尿道前列腺部黏膜的形态变化。必要时抓取活检组织。 • MRI检查在PDA诊断中的角色 详细显示前列腺解剖，定位定性肿瘤，评估PDA分期，T2WI低信号结节和增强扫描特征对诊断至关重要。 • 前列腺活检方法 直肠或会阴穿刺，结合超声、MRI引导，获取组织进行病理分析，确定肿瘤性质和分级，以确诊PDA。 • 检查目的 术后详细病理检查，评估导管腺癌占比，检测脉管浸润和神经侵犯情况，为后续治疗和预后提供依据。 • 前列腺导管内癌（intraductal carcinoma of the prostate, IDC-P） IDC-P是DAP最常见的鉴别诊断，不同之处在于DAP细胞柱状较少，可形成筛状图案，有圆形的腔体或微乳头状簇毛，无纤维血管柄，IDC-P细胞核更圆，上皮不像DAP中看到的那样呈柱状，但少部分难以区分。 • 高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia, HGPIN） HGPIN的组织学表现为正常的（或增生的）前列腺细胞形态异常，对诊断HGPIN最有帮助的形态学特征是存在大核仁，前列腺腺泡和导管显示正常结构，最常见的是局部核堆积（簇状排列），微乳头状上皮增生或罕见的筛状结构，细胞呈立方体，胞浆苍白或嗜两性，核增大和多形性，核仁明显。 • 尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC） UC组织学最常见的形态是乳头状，通常可见于尿路上皮表面；与DAP不同，UC没有柱状细胞形态，相反，它们通常形成单个或分层的立方细胞层，细胞核和多个核仁具有明显的多形性。 • 结肠腺癌 结肠腺癌是一种侵袭性肿瘤，可在骨盆内扩散，并可保持转移型乳头状结构，它由乳头状结构的柱状细胞组成，常伴有明显坏死和核分裂。肿瘤细胞通常含有胞浆内粘蛋白，这在DAP中很少见。 适用于早期局限性PDA，旨在切除前列腺及周围组织以消除肿瘤。 效果受肿瘤分期、患者身体状况影响。 尿失禁、勃起功能障碍。 用于晚期患者，缓解尿路梗阻，提高生活质量，非根治性，不延长生存期。 PDA细胞的生长依赖雄激素，内分泌治疗通过阻断雄激素的产生或作用，抑制肿瘤细胞的生长。 GnRHa如亮丙瑞林、戈舍瑞林抑制垂体，减少雄激素，实现化学去势。 如比卡鲁胺、氟他胺等，可与雄激素受体结合，阻断雄激素的作用。 • 内分泌治疗效果 部分PDA患者症状缓解，疾病进展延缓，但存在内分泌抵抗现象，可能导致治疗失败。 • 应对策略探讨 研究抵抗机制，探索新型药物或联合疗法，以克服内分泌治疗的局限性。 • 放疗方式说明 采用高能射线体外照射，精准破坏肿瘤细胞DNA，适用于不同期别前列腺癌，可根治，可辅助，能缓解症状。 • 治疗适用人群 针对各期前列腺癌患者，既可作为根治手段，也可用于术后辅助及姑息治疗，尤其对骨转移疼痛有缓解作用。 • 治疗方式 高能粒子植入，直击肿瘤，局部照射减少正常组织损伤，技术要求严格，适应证选择至关重要。 • PDA治疗 针对晚期、内分泌抵抗，化疗如多西他赛、卡巴他赛可抑制肿瘤，延长生存，但需注意其毒副作用如骨髓抑制、胃肠道反应。 • 免疫治疗 使用帕博利珠单抗等抑制剂，激活免疫系统对抗肿瘤，临床试验阶段。 • 靶向治疗 PARP抑制剂针对特定基因突变，抑制DNA修复，临床试验中，疗效待验证。 • PDA患者预后情况 侵袭性强，复发和死亡率高，类似Gleason评分8-10腺泡腺癌。预后受分期、分级、治疗和患者健康状况影响。 Seipel等将DAP的免疫组化谱图与分级匹配的腺泡癌进行了比较，DAP对p16、p53和Ki-67有较高的标记，这为DAP是一种生物侵袭性肿瘤的概念提供了一些支持。 对治疗敏感、能够有效控制肿瘤进展的患者预后较好，而出现治疗抵抗的患者预后不良。 关于DAP的基因分子学研究相对较少，Sanati等发现导管腺癌和腺泡癌之间有高度的基因分子相似性，Kindblom 等研究发现催乳素直接或间接促进前列腺导管形态发生，并进一步诱导正常雄激素水平下前列腺腺体间质异常生长，DAP的催乳素受体在蛋白水平和转录水平上过度表达，这可能是导致DAP进展的一个因素。Morais等也报道了ERG重排率低于腺泡癌，这可能导致了DAP低PSA水平表达。 DAP的抑癌基因PTEN比腺泡癌的缺失要少，PTEN缺失在ERG阳性的DAP中少见，而在腺泡癌中很常见，这可能导致了DAP的恶性程度大于同等Gleason级别的腺泡癌。 分析前列腺导管腺癌基因突变，探索相关信号通路，挖掘潜在治疗靶点，助力精准医疗。 发现异常表达基因与疾病侵袭性、预后关联，这些基因可能成为新型治疗靶点。 • 新型生物标志物 • 液体活检应用 利用液体活检技术进行无创、可重复的检测，以改善PDA早期诊断和监测的效率。 • 优化现有治疗 提高疗效，降低毒副作用，加速新兴疗法如免疫、靶向治疗的临床研究和应用。 • 临床研究进展 加速免疫治疗、靶向治疗等的临床试验，为PDA患者提供更多治疗选择，提升治疗效果。 PDA是一种罕见但具有高度侵袭性的前列腺癌亚型，其临床特征、病理表现与常见的腺泡腺癌有所不同。 DAP目前被认为是PCa的一个独特亚型，病理及免疫组化是目前诊断DAP的主要手段。 PDA治疗手段包括手术、内分泌治疗、放疗、化疗等，但仍面临诸多挑战。早期DAP首选RP，注意术后随访，对于晚期、复发及局部转移患者辅以内分泌治疗、放化疗可使患者生存获益。 • PDA研究现状 需强化基础与临床研究，探索发病机制，开发新诊断和治疗方法，以提升患者生存率和生活质量。 • 未来研究方向 注重多学科协作，建立个性化综合治疗方案，为PDA患者提供更精准的医疗照护。 参考文献（上下滑动阅读） [1]Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. 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