流行病学、病因学和病理学 | EAU上尿路尿路上皮癌（UTUC）指南

尿路上皮癌(UC)是发达国家第二常见的泌尿系统恶性肿瘤。它们可能位于下尿路(膀胱和尿道)和/或上尿路(肾盂肾盏腔和输尿管)。膀胱癌(BC)占UC的90-95%，而上尿路尿路上皮癌(UTUC)仅占UC的5-10%，估计西方国家的年发病率几乎为每10万居民2例。其发病率在过去几十年里有所上升，可能是由于检测的改进和人口老龄化。

发病高峰在70至90岁的人群中，且UTUC在男性中的发病率是女性的两倍发病高峰出现在70-90岁，这个阶段UTUC发病率是70岁以下男性的两倍。一项回顾性国际性调查显示，在2014年至2019年期间确诊的2380名(29个国家的101个医学中心)UTUC患者中，男性患者占到了70.5%，53.3% 男性是既往或正在吸烟者。

大多数患者(53%)在出现症状后被诊断，主要症状为肉眼血尿。44项荟萃分析证实肉眼血尿0.75%确诊为UTUC，非肉眼血尿患者0.17%诊断为UTUC。此外，大约三分之二UTUC的患者有肌层浸润，而新发BC的患者中仅有15-25%为肌层浸润。UTUC发生肌层浸润的比率高于BC已在德国和英国基于人群的研究中得以证实，并且提示近年来近一半UTUC患者有肌层浸润，其中约9%的患者出现转移。

肾盂肿瘤的发病率大约是输尿管肿瘤的两倍，大约10-20% 是多灶性肿瘤。伴发原位癌的上尿路肿瘤发病率在11%至36%之间。

17%的UTUC并发BC，美国男性UTUC患者中41%既往有BC病史，中国男性UTUC患者有BC既往史的只有4%。在接受BCG治疗的高危NMIBC患者中UTUC发病率为7.5%至 25%，接受根治性膀胱切除术治疗的MIBC患者UTUC的发病率为3%至5%。

接受UTUC治疗后，29%的UTUC患者会出现膀胱复发，其复发取决于患者、肿瘤和特异性治疗，对侧上尿路复发率为2–5%。

上尿路UC和BC在常见基因组中有显著差异。在有两种肿瘤病史的患者中，BC和UTUC通常具有克隆相关性。UTUC的基因组特征提供了有关膀胱复发风险的信息识别及确定林奇综合征相关的肿瘤。

许多环境风险因素与UTUC有关。除吸烟和马兜铃酸外，尚无强有力的证据支持其他因素的致病作用。烟草暴露发生 UTUC的相对风险会增加2.5至7.0倍。

马兜铃酸是一种由马兜铃植物产生的硝基菲甲酸，其负面作用是通过不可逆地损伤肾近曲小管导致慢性肾小管间质疾病，对泌尿系统造成损害，而这种致癌物的致突变特性可导致UTUC。然而，估计少于10%接触马兜铃酸的人会出现 UTUC。马兜铃酸与BC、肾细胞癌、肝细胞癌和肝内胆管癌相关。

随着生物激活，马兜铃酸与基因 DNA反应形成马兜铃内酰胺-脱氧腺苷化合物；这些化合物可在靶组织中持续存在数十年，是暴露的可靠生物标志物在靶组织中持续数十年，作为暴露的强力生物标志物。这些化合物产生独特的突变谱，其特征主要在DNA非转录链上A>T易位。

已知马兜铃酸的两种暴露途径：(i)马兜铃植物对农产品的环境污染导致的巴尔干肾病；(ii)摄入含有马兜铃的草药。马兜铃酸相关UTUC在女性中更为常见，与男性马兜铃酸UTUC相比，女性患者预后较好。

其他环境风险因素如饮用水中的砷，可能与UTUC有关，尤其是在台湾和智利。在一项基于台湾地区人群的大型研究中，减少饮水中的砷可以降低UTUC的发生率。饮用水中的砷和含有马兜铃草药的共同使用可能具有一定的作用协同致癌作用。

此外，饮酒可能与UTUC有关。一项大型病例对照研究(1569例病例和506，797例对照)证明，与从不喝酒的人相比，饮酒者UTUC的发病风险(OR:1.23；95%CI:1.08–1.40，p=0.001)。与从不喝酒的人相比，UTUC的风险阈值>15克酒精/天。这是观察到的剂量反应。

Lynch综合征的特征是易患早发性结直肠癌和几种结肠外恶性肿瘤，这些恶性肿瘤与致病性种系突变有关，是一个等位基因错配修复(MMR)的相关基因如MLH1、MSH2、MSH6或PMS2导致。

UTUC是Lynch综合征谱系中继结直肠癌和子宫内膜癌之后第三大常见的肿瘤。鉴于随后发生疾病的风险很高，识别林奇综合征的相关UTUC非常重要，这对携带者患有多种不同的恶性肿瘤患者及其亲属具有临床意义，这种情况具有很强的遗传倾向。MMR基因种系突变中1%-3%患者有UTUC。

从遗传角度来看，大多数肿瘤发生在MSH2和MSH6突变携带者中。其致癌作用与种系突变的MMR基因第二个等位基因的体细胞突变有关。这将导致相关MMR（dMMR）系统缺陷在免疫化学中的MLH1、MSH2、MSH6或PMS2相应蛋白表达缺失，是PCR方法鉴定的微卫星不稳定可能的原因。

从临床角度来看，虽然PREMM5模型是用来估计与林奇综合征相关个体携带的种系突变累积概率、阿姆斯特丹II标准主要用来识别患林奇综合征风险增加的家庭。后者包括:

1.至少有三名亲属患有林奇相关癌症(结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌)或UTUC；

2.与另外两位患者均为一级亲属关系一个一级亲属，两个其他的亲属；

3.至少连续两代受影响；

4.至少有一名亲属在50岁之前被诊断出来；

5.在结直肠癌病例中排除家族性腺瘤性息肉病；

6.病理证实诊断。

一项针对115名UTUC患者的研究报告称，使用阿姆斯特丹II标准筛查，13.9%潜在的Lynch综合征患者中5.2%的人确诊为Lynch综合征。

另一项针对UTUC的研究表明，初次年龄<60岁，有任何其他与林奇相关的恶性肿瘤个人病史者可能都与林奇综合征中的恶性肿瘤风险增加有关。已有一种简化的UTUC患者筛查工具，包括这两个标准与其他两个源自阿姆斯特丹II标准相关的标准，包括一级亲属50岁之前诊断出林奇相关肿瘤，并且两名一级亲属患有林奇相关肿瘤，无论年龄多大。

使用这种简化的筛查工具，可以确定怀疑Lynch相关UTUC患者的比例可能超过20%。重要的是，确定患Lynch的高风险的 UTUC患者，可基于临床标准的综合征进行种系DNA测序和家庭咨询(图3.1)。

尽管如此，鉴于临床标准的诊断效能，没有遗传倾向因素的UTUC患者可使用PCR或免疫化学方法MSI或dMMR分别检测肿瘤标本。MSI或dMMR表型发现分别在1.7-46%或2.4-57%。对于任何临床怀疑遗传性UTUC的，检测呈阳性的患者也应进行种系检查。DNA测序和家庭咨询(图3.1)。

图3.1:首次诊疗期间UTUC患者进行Lynch综合征筛查的选择

这些患者可能会受益于使用PCR或IHC进行的MMR缺陷筛查。阳性结果提示随后检测种系DNA测序突变。MMR=错配修复；错配修复基因=MLH1、MSH2、MSH6和PSM2；UTUC=上尿路尿路上皮癌

MSH2、BRCA2、BRCA1和BRIP1的其他种系突变已被证明会显着增加中国患者发生UTUC的风险。对吸烟等致癌物质的暴露和易感性的差异可以解释对遗传易感突变发展为疾病的易感性的差异。

一些基因多态性与癌症风险增加或疾病进展快有关，导致个体间对前面提到的危险因素的易感性存在差异。迄今为止，已有两种UTUC特异性多态性报道。上尿路UC也可能与BC共享一些分子途径。在一项基于人群的病例对照研究中，在BC患者中观察到与吸烟行为无关的家族聚集性，而在UTUC患者中未观察到。

BC病史与较高的UTUC发病风险相关(见第3.1节)。在TURB时(包括根治性膀胱切除术之前)输尿管支架置入术已被证明具有较高的上尿路肿瘤复发的风险。

上尿路肿瘤几乎都是UC，纯粹的非尿路上皮组织学类型非常罕见纯非尿路上皮组织学很少见。约25%的UTUC存在组织学亚型。纯鳞状细胞尿路癌通常认为与泌尿系结石引起的慢性炎症性疾病和感染相关。

具有不同鳞状分化的尿路上皮癌 (即鳞状亚型)存在于大约15%的病例中。上尿路UCs不同与纯UC相比，亚型是高级别的，预后较差。其他亚型很少见，可以观察到倒置生长，并且可能难以分期。

集合管癌似乎与UC具有相似的特征，但表现出与肾癌相似的独特的特征转录组特征，推测起源细胞位于远端曲细小管。因此，集合管癌被认为是肾肿瘤。

许多关注分子分类的研究DNA、RNA和蛋白质表达来评估UTUC组已经能够证明遗传上是不同。最常见的基因组改变包括FGFR3、染色质重塑基因(即KMT2D和KDM6A)、TP53/MDM2和其他典型肿瘤抑制因子/癌基因，例如 CDKN2A或RAS。

低级别肿瘤富含激活FGFR3的物质突变(>90%的肿瘤)并消除TP53/MDM2突变，而高级别肿瘤通常会表现出TP53信号传导突变。研究还表明，UTUC具有T细胞耗尽的免疫结构并激活FGFR3信号传导。

具有不同基因表达的五种不同分子变体肿瘤位置和结果已经确定，但目前尚不清楚这些变体是否会对治疗有不同的反应，因此这些变体在日常实践中的作用有限。