局部高危UTUC(II)及转移性尿路上皮癌(I)的疾病管理 | 2025版EAU UTUC指南
编者按
2025年欧洲泌尿外科学会（EAU）上尿路尿路上皮癌（UTUC）指南旨在为UTUC的诊断、治疗与随访提供基于当前最佳证据的临床指导。主要更新包括：调整了UTUC诊断的推荐意见；全面修订了风险分层、输尿管镜检查及根治性肾输尿管切除术的相关内容；新增四项推荐意见，其中两项涉及局限性低危UTUC的保肾治疗策略，另两项聚焦高危非转移性UTUC的管理；同时对随访建议进行了审阅与更新，并新增第9章“UTUC管理质量指标”，以强化诊疗过程的规范化与质量控制。 上一期：上尿路尿路上皮癌(UTUC) 局部高危UTUC的疾病管理 I| 2025版EAU指南（点击即可跳转阅读） 2.3.1新辅助治疗-续 POUTⅢ期多中心前瞻性随机对照试验（RCT，n=261）评估了在RNU术后90天内实施四个周期的吉西他滨联合铂类辅助化疗与单纯监测的疗效。结果显示，在pT2–pT4、N（任意分期）或淋巴结阳性（pT任意，N1–3）且M0的UTUC患者中，化疗显著改善了无病生存（DFS）：3年DFS为71% vs. 50%，5年DFS为63% vs. 46%（HR=0.54，95%CI：0.36–0.79）；无转移生存期（MFS）在3年及5年时均提高约19%（HR=0.55，95%CI：0.36–0.77）。 根据肾小球滤过率（GFR）分层，患者接受吉西他滨/顺铂或吉西他滨/卡铂治疗，疗效在两种方案间一致。尽管总体生存期（OS）呈现非显著性改善趋势（3年OS提高约12%），但因研究已达到其主要终点（3年DFS）而提前终止，所以限制了OS分析的统计效能。 更新随访结果显示，化疗组与对照组的5年DFS为62% vs. 45%（HR=0.55，95%CI：0.38–0.80，p=0.001），化疗组的平均限制性生存时间延长18个月；5年OS为66% vs. 57%，单变量分析HR=0.68（95%CI：0.46，p=0.49）。疗效在顺铂与卡铂方案及不同病理分期间均保持一致。 辅助化疗的主要潜在局限在于，RNU术后肾功能下降可能使部分患者失去接受顺铂治疗的机会。一项围手术期预测因素研究表明，RNU术后3个月的GFR平均约为50mL/min。若采用分次给药并联合充分补液，顺铂可在GFR≥45mL/min的患者中考虑使用。表2列出了接受铂类化疗的适格标准。 一项基于733例UTUC患者的研究建立了预测RNU术后肾功能下降的列线图，并在367例回顾性队列中得到验证。多变量分析显示，术后估算肾小球滤过率（eGFR）下降的预测因素包括高龄（OR=0.18，95%CI：0.28–0.08）、糖尿病（OR=2.38，95%CI：4.64–0.11）及高血压（OR=2.24，95%CI：4.16–0.32）；而较大肿瘤体积（>5cmvs.2cm：OR=10.57，95%CI：7.40–13.74）及较高的术前eGFR（OR=0.44，95%CI：0.39–0.49）与术后肾功能较好相关。 该列线图在建模队列（准确率80.5%）及验证队列（准确率78.6%）中均表现出良好的预测效能。但其局限性在于未纳入接受新辅助化疗的患者。 一项回顾性研究提示，UTUC不同组织学亚型的生存结局存在差异，其中辅助化疗仅在纯尿路上皮癌（UC）患者中与总体生存期（OS）改善相关。然而，鉴于UC为UTUC的主要病理类型，在UC为优势成分时，辅助化疗均应予以考虑。 表2：尿路上皮癌全身治疗中铂类适用性的定义
*卡铂不推荐用于新辅助治疗。
在一项Ⅲ期、多中心、双盲RCT中，纳入接受根治性手术（pT3、pT4a或pN+）的高危肌层浸润性尿路上皮癌（UC）患者。结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，纳武利尤单抗较安慰剂显著延长无病生存期（DFS）（20.8个月vs.10.8个月），且在肿瘤细胞程序性死亡配体1（PD-L1）表达≥1%的亚组中亦观察到明显获益。研究人群以接受根治性膀胱切除术后的膀胱癌患者为主，另有约25%为接受RNU后的上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者。
整个ITT人群中，泌尿道外复发无病生存期中位数在纳武利尤单抗组为22.9个月，安慰剂组为13.7个月。治疗相关≥3级不良事件发生率在纳武利尤单抗组为17.9%，在安慰剂组为7.2%。亚组分析提示，UTUC患者在纳武利尤单抗辅助治疗中未显示明确获益，仍需进一步随访验证。
然而，欧洲药品管理局（EMA）已批准纳武利尤单抗单药用于根治性手术后高复发风险、肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的肌层浸润性UC患者的辅助治疗，以及不耐受或拒绝辅助化疗的患者。
另一项纳入702例接受过根治性膀胱切除术或RNU且存在持续高危特征尿路上皮癌患者的研究比较了辅助帕博利珠单抗与单纯观察的疗效。结果显示，DFS显著延长（29.6个月vs.14.2个月）。然而，该研究中UTUC患者仅占总人群的25%，亚组分析未观察到显著获益。
此外，一项网络Meta分析结果显示，在行根治性手术的UTUC患者中，辅助铂类化疗在肿瘤学获益方面优于免疫检查点抑制剂。
辅助放疗被提出可用于RNU术后局部区域控制。然而，现有证据存在较大争议，尚不足以支持明确结论。此外，其在化疗基础上的附加价值同样存疑。
本节校对专家：齐进春 河北医科大学第二医院
可切除的cN+患者应接受以铂类为基础的诱导化疗。可与多学科团队和对初始系统治疗有反应的患者讨论RNU与基于标准的LND 。对于癌症进展的患者，可提供与远处转移性疾病类似的二线治疗。无法切除的cN+患者应与远处转移患者一样接受治疗。
3.2.1系统治疗-----一线治疗
23年多来，尽管多次尝试使用新药和/或联合疗法，但以铂为基础的化疗仍是既往未治疗过的晚期或转移性尿路癌的标准疗法。2023年10月，随着EV302 III期随机多中心研究的开展，情况发生了巨大变化。
该研究比较了靶向Nectin-4抗体偶联药物Enfortumab vedotin与检查点抑制剂pembrolizumab的联合治疗（EV+P）与铂类联合化疗（吉西他滨-顺铂或吉西他滨-卡铂。顺铂资格定义见表2）。
该研究显示，患者无进展生存期（HR：0.45 [0.38-0.54]）和总生存期（HR：0.47 [0.38-0.58]）均有明显改善，其中缓解率为68%（vs.44%），完全缓解率达29%。无论是否符合顺铂治疗条件，各亚组均可获得总体生存期获益。最常见的3级或以上严重不良反应包括皮肤反应（15.5%）、周围神经病变（6.8%）和高血糖（6.1%）。在这项研究中，上尿路尿路上皮癌患者的比例为 25%，预先计划的亚组分析显示，无论肿瘤位置如何，患者均可获益。
EV+Pembro 治疗后的后续治疗方案尚不明确 ，后续治疗将取决于患者之前接受过哪些药物治疗（图7.3）。
上尿路尿路上皮癌和膀胱尿路上皮癌都对全身性铂类化疗有反应。转移性患者接受铂类化疗的资格标准与表2中列出的标准相同。
一项对三项随机对照实验进行的回顾性分析表明，原发肿瘤位于下尿路还是上尿路对接受铂类联合化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）没有影响。
因此，对于不符合EV+Pembro条件的晚期或转移性上尿路尿路上皮癌患者，含顺铂的联合化疗是标准治疗方法。许多含顺铂的化疗方案已被证实具有疗效，但吉西他滨和顺铂的应用最为广泛。eGFR>45mL/min 的患者普遍考虑使用顺铂化疗。
使用PD1或PD-L1抑制剂的免疫疗法在一线治疗顺铂/卡铂适用的转移性尿路上皮癌患者（包括上尿路上皮癌患者）方面的疗效已得到评估。一线免疫检查点抑制剂或铂类化疗与免疫检查点抑制剂的联合用药并未带来积极而显著的生存优势，因此未被推荐。这些研究包括顺铂和卡铂联合治疗。
一项针对晚期/转移性尿路上皮癌的III期临床随机对照试验显示，在化疗（吉西他滨-顺铂）的基础上加用纳武利尤单抗可带来总体获益。中位总生存期（21.7个月对18.9个月，风险比：0.78[0.63-0.96]）和中位无进展生存期（7.9个月对7.6个月，风险比：0.72[0.59-0.88]）均有所改善 。客观缓解率为57.6%，而单纯化疗为43.1%。虽然该研究没有根据肿瘤位置进行亚组分析，但12.6%的患者患有上尿路上皮癌。
对于不耐受顺铂的患者，推荐使用卡铂化疗。卡铂联合吉西他滨是首选方案，与肿瘤细胞是否表达PDL-1无关。
在近期一项对晚期尿路上皮癌顺铂与卡铂方案的总生存期进行比较的 随机对照试验重审分析中，顺铂与卡铂相比在总生存期方面获益较小。
建议在一线铂类化疗4-6个周期后完全/部分应答或病情稳定的患者使用阿维鲁单抗维持治疗。
一项III期临床随机对照试验的数据显示，对于在一线化疗期间未出现疾病进展或对一线化疗无应答的晚期或转移性尿路上皮癌患者，在接受4-6个周期的吉西他滨加顺铂或卡铂（在一线铂类化疗结束后10周内开始）治疗后使用阿维鲁单抗维持治疗与单纯最佳支持治疗相比，可显著延长患者的总生存期（风险比：0.69；95% CI：0.56-0.86）。阿维单抗可将中位OS从14个月延长至21个月。
虽然这项研究没有根据肿瘤位置进行亚组分析，但近30%的纳入患者患有上尿路上皮癌。同样，在一项由108名接受一线铂类化疗后病情至少稳定的转移性尿路上皮癌患者组成的 II期研究中 ，与安慰剂相比，pembrolizumab的维持治疗改善了无进展生存期（5.4 个月对 3.0 个月）。
Pembrolizumab或atezolizumab是PD-L1阳性且不符合/耐受铂类化疗患者的替代选择。
在一项针对不符合顺铂治疗条件的尿路上皮癌的单臂II期临床试验（n=370）中，69例转移性上尿路上皮癌患者接受了Pembrolizumab单药治疗，客观反应率为26%。在整个队列中，PD-L1表达量达到10%的患者对pembrolizumab的应答率更高。治疗相关毒性与之前的研究一致。
在一项单臂II期临床试验（n=119）显示，atezolizumab单药治疗33例（28%）转移性上尿路上皮癌患者，客观反应率为39%。整个队列的中位总生存期为15.9个月，治疗相关毒性与之前的研究一致。
本节校对专家：耿浩 安徽医科大学第二附属医院
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