儿童膀胱输尿管反流指南更新和总结—欧洲泌尿外科协会/欧洲小儿泌尿外科协会 II

主要管理目标是通过降低肾盂肾炎发生风险来维持{保护}肾功能。关于VUR的最佳治疗方案仍存在争议，特别是诊断方法的选择、治疗方式及治疗时机方面。

主要有两种治疗方式：保守治疗（药物治疗）和手术治疗。

保守治疗包括观察等待、间歇性抗生素预防（intermittent antibiotic prophylaxis, IAP）或持续抗生素预防（continuous antibiotic prophylaxis, CAP），以及对合并下尿路功能障碍（LUTD）的患儿进行膀胱-肠道康复训练。

定期随访检查（超声）及监测患儿身高体重、血压，必要时还需检测血清肌酐水平，这些措施均属于保守治疗策略的重要组成部分，旨在观察VUR的是否自发缓解并评估肾脏功能状态。目前医学文献中尚未就此类检查的最佳时机和频率达成共识，方案应个体化。

凡已接受排便训练且出现发热性尿路感染（febrile UTI）的患儿，均应在保守治疗随访中常规评估其排尿与排便功能。在对婴儿高级别（high-grade）婴儿VUR进行保守治疗时，反流级别自发降低及自愈的可能性更高。但这也取决于性别、突发性发热性尿路感染UTI、放射性核素扫描显示局灶性摄取缺陷以及膀胱功能障碍等因素。目前已有实用评分系统（如波士顿儿童医院VUR缓解率计算器或iReflux再返流风险评估工具），可帮助决策是否需要进一步治疗、监测、预防或手术干预。

在婴儿早期进行包皮环切术（circumcision）可视为保守治疗的一部分，因为其能有效降低正常男婴的感染尿路风险。

在所有突破性发热性UTI的情况下，即使有预防措施，也应终止保守治疗的管理，应考虑干预措施。

3.3.1.1. 持续性抗生素预防治疗（CAP）

多项前瞻性研究已评估CAP能否减少（1）复发性发热性尿路感染（febrile UTI）及（2）放射性核素肾扫描局灶性摄取缺损（focal uptake defect）。

显然，CAP并不适用于所有VUR患者，临床试验表明，CAP对低度反流的获益为无或极小。

最近一项在39个欧洲医疗中心进行的随机对照试验（PREDICT）中，Morello et al.等人评估并量化了CAP对Morello等纳入III–V级、无UTI史的婴儿，量化CAP疗效。研究显示，需治数（number needed to treat, NNT）为7（治疗2年可预防1例UTI），但肾瘢痕、肾功能或 UTI 住院率均无差异。虽非大肠杆菌菌株比例及耐药率上升，CAP 仍使首发UTI风险小幅但显著下降。

CAP期间发生突破性发热性 UTI 的独立危险因素：初发年龄≤12个月、双侧 VUR、合并膀胱与肠道功能障碍。已学会如厕的儿童和患有LUTD的患儿获益更明显。RIVUR研究显示，预防性治疗可使复发性发热性UTI风险降低50%，但对放射性核素扫描显示的局灶性摄取缺陷及其后果（高血压和肾衰竭）无影响作用，并且可能增加抗生素耐药性。

通过采用风险分类系统对RIVUR数据行进一步分析，我们确定了高危人群（包括未行包皮环切术男性、存在细菌性膀胱炎和重度反流），这类患者显著受益于CAP。因此，CAP 策略正从“所有扩张性 VUR 一律用药”转向“基于危险度个体化选择”。

决策时需考虑发热性UTI的风险因素，如年轻患者、重度VUR、如厕训练状态、LUTD、女性患者及是否行包皮环切术。虽无统一疗程，实践中多在BBD纠正后停药。

文献推荐：每日1/4–1/2治疗剂量。常用药物：TMP-SMZ、阿莫西林、呋喃妥因。TMP-SMZ：<6周龄禁用（肝毒性）；重度肾功能不全慎用（肾毒性）。呋喃妥因：<4月龄禁用（溶血性贫血风险）。

出现突破性UTI时，可依据药敏结果换用其他预防用药伴高级别VUR的首次发热性UTI仍可首选药物管理；手术指征：①依从性差 ②CAP下仍突破性发热UTI ③ 长期随访中持续症状性VUR（复发性侧腹痛，伴/不伴发热 UTI）。

停药时机尚无共识；但末次发热UTI后CAP<1年或双侧 VUR 者复发风险更高。

随访方案与是否手术或停药应个体化，并与家长共同决策；务必告知风险、获益及替代方案，并确保发热UTI时能及时就医。

最大担忧之一就是长期影响。作为RIVUR研究的次要结果，为期两年的TMP-SMZ。联合预防方案未对全血细胞计数、血清电解质或肌酐水平产生任何不良影响。对于其他方面健康的儿童，常规实验室检测并非强制要求。长期CAP对VUR儿童“肠道微生态的影响仍存在争议，需要进一步研究。

产前肾盂积水伴（拟诊/确诊）VUR且已有发热UTI者，CAP可降低复发风险；无症状VUR婴儿是否获益仍不明确（表2）。

可通过内镜下注射膨胀剂或输尿管再植术（开放或微创）进行手术治疗，对于复发性发热性UTIs合并低功能肾单位的儿童患者，可考虑肾切除术。

3.3.2.1. 输尿管注射填充剂

随着生物可降解材料的应用，内镜下输尿管注射填充剂已成为儿童VUR治疗中替代长期抗生素预防和开放手术干预的可行方案。VCUG 反流时相可预测疗效：仅排尿期出现反流者成功率显著高于充盈期即出现反流者。

过去20年间，多种填充剂被使用，包括聚四氟乙烯（PTFE或Teflon）因微粒迁移风险，PTFE未被批准用于儿童。目前，临床上最常用的水凝胶配方包括右旋糖酐/透明质酸复合物（D/HA；Deflux，Dexell）与聚丙烯酸酯-聚醇共聚物（PPC）水凝胶（Vantris）。

在一项对5527例患者和8101个肾单位的荟萃分析中，一单次注射后反流消失率Ⅰ–Ⅱ级 78.5%，Ⅲ级 72%，Ⅳ级63%，Ⅴ级51%。如果第一次注射不成功，第二次治疗的成功率为68%，第三次为34%。单次或多次注射的总体成功率高达85%。重复系统（50%）的成功率显著低于单个系统（73%），神经源性膀胱的成功率（62%）也低于正常膀胱（74%）。注射一次或多次的总体成功率是85%。重复（50%）系统与单次（73%）系统的成功率显著较低，神经病理性（62%）膀胱与正常（74%）膀胱的成功率也显著较低。为达到同等成功率所需的注射量因制剂而异，且PPC的所需剂量通常比D/HA更少。

获得性膀胱输尿管连接部梗阻（VUJO）也可能作为内镜矫正后VUR的长期并发症出现。

BBD患者似乎更容易发生梗阻，而存在严重反流和输尿管扩张的患者则面临晚期梗阻风险。

虽然短期随访（3-6个月），不同填充剂之间的成功率和VUJO率似乎相当，但长期随访研究表明，使用PPC作为填充材料时，VUJO发生率更高。不过有报道指出，仅<1%的患者在注射Deflux后出现早期或延迟梗阻。大多数病例在临时双J管支架置入后消失，但部分仍需开放手术重新植入支架，且与所用填充剂无关。尽管已有研究显示PPC注射后的输尿管纤维化和/或炎症变化与其他材料相似，但PPC的梗阻发生率仍显示高于其他材料。

与单用CAP相比，内镜矫正能否带来额外益处尚不确定；现有研究质量偏低，虽可降低发热性UTI发生率，症状性UTI及肾损害差异无统计学意义。

输尿管直径比是一个相对较新的客观测量指标，似乎是一种预测VUR内镜注射后临床结果和成功率的新工具。目前缺乏方法学严谨的研究，抗反流内镜疗效的临床验证仍受限。

3.3.2.2.开放性手术技术

目前已有多种膀胱内与膀胱外的手术技术被用于VUR的矫正。虽然不同方法各有优缺点，但多数技术都遵循相同的基本原理，通过黏膜下嵌入术延长输尿管壁内段。所有技术均被证实是安全可靠的，并发症发生率低且成功率优异（92%-98%）。

总体而言，这些手术方式在矫正VUR方面均展现出非常高的成功率。

3.3.2.3.腹腔镜与机器人辅助腹腔镜技术

经腹、经膀胱外及气囊膀胱镜下再植的大量病例系列已证实技术可行。最新系统综述与荟萃分析比较腹腔镜膀胱外再植（LEVUR）与经膀胱镜再植（TVUR）：两者在缓解率与并发症率方面均为良好选择；LEVUR 更常用于单侧低级别病例，住院时间更短。

目前已有多种抗反流手术采用机器人技术完成，其中膀胱外入路最为常用。近期两项系统综述对比了开放输尿管再植术（OUR）与机器人辅助腹腔镜输尿管再植术（RALUR）的疗效。首项将ORU与RALUR进行对比的研究发现，机器人手术在儿童原发性VUR治疗中具有可行性且效果显著，两组成功率相当。在第二项系统综述中，与OUR相比，RALUR的手术时间、成本和需要二次干预的术后并发症发生率更高，但术后疼痛和住院时间更短。

此外，腹腔镜和机器人辅助手术方式相比内窥镜矫正具有更高的侵入性，其相较于开放手术的潜在优势仍在持续研究中。因此，目前尚不建议将腹腔镜手术作为常规治疗方案。在具备丰富经验的医疗机构中，可向患儿家长或护理人员提供腹腔镜手术作为替代治疗选择。

年龄较大的儿童如果解剖结构复杂和/或注射失败、开放性再植术失败的病例，机器人辅助腹腔镜输尿管再植术（RALUR）可能带来益处，因其能提供更佳的手术视野。该手术可单侧或双侧实施，但需特别注意双侧操作可能引发暂时性尿潴留风险。膀胱外RALUR术后新发肾盂积水的发生率可达30%，与开放性输尿管再植术后的并发症发生率相近，且绝大多数病例可自愈（表3和表4）。

流行病学、病因学和病理生理学：遗传分析显示，与对照组相比，VUR/发热性UTIs儿童的VUR具有单基因病因，并且先天免疫和上皮功能基因存在显著差异。

诊断性评估：诊断检查应全面评估患儿的整体健康状况与发育情况（包括身高体重、血压）、发热性UTI、肾脏功能（血清肌酐及GFR）、VUR，以及膀胱和肠道功能。肾脏和膀胱超声检查是产后首个标准评估工具。当超声检查发现以下情况时，建议进行VCUG检查：

DMSA是观察皮质组织和鉴别肾功能差异的最佳影像学检查手段。对无症状的兄弟姐妹和后代进行筛查是有争议的。发热感染及肾超声检查结果异常的患儿发生VUR的风险较高，应通过VCUG检查进行评估。对于已掌握如厕技能的儿童，同时存在LUTD和VUR的情况，比单纯VUR患儿更容易反复发生UTIs。

BBD在已掌握如厕技能的发热性UTI患儿中较为常见，无论是否伴有原发性VUR。若同时存在BBD和VUR，复发性UTI的风险将翻倍，因此所有出现UTI的患儿，在治疗VUR前都应仔细评估BBD并采取相应管理措施。

疾病管理：主要管理目标是维持肾功能。主要治疗方式分为非手术治疗和药物治疗两种，非手术治疗包括观察等待、间歇性抗生素预防或CAP，以及对LUTD患者的进行BBD康复。定期随访包括影像学检查，身高体重、血压和血清肌酐水平监测，以观察VUR的自发缓解情况并评估肾脏状态。手术治疗可采用内镜下注射填充剂或输尿管再植术（开放或微创）。

抗生素预防性治疗（CAP）：并非所有VUR患者都需要使用CAP进行治疗。该疗法通常采用每日给予常规治疗剂量的四分之一至一半的抗生素。在PREDICT试验中，CAP对III-V级VUR且既往无UTIs的婴儿具有显著但有限的预防首次UTI的发生，但代价是增加了非大肠杆菌菌株和抗生素耐药性。一个实用的方法是使用CAP直到BBD解决。

对于出现发热性UTI和重度VUR的患儿，可先考虑进行初始药物治疗，而将手术治疗应用于CAP不合规、尽管存在CAP但仍有突破性发热性UTI以及长期随访期间持续症状性VUR。

内镜治疗：VUJO可能在内镜矫正VUR后的长期随访中发生。尽管在短期（3-6个月）随访中，高分级反流伴扩张输尿管患者的VUJO成功率与VUJO发生率相当，但这些患者发生VUJO的风险更高。对于婴儿高级别反流病例，注射疗法的消退率高于CAP治疗。

然而，并非所有高几倍反流病例都适合内镜治疗，因为并非所有患者均有症状。必须考虑VUR反流消退或分级下降的可能性，这种情况更可能在单侧反流、低级别反流及较高排尿效率的有利条件下观察到。输尿管直径比是预测内镜注射治疗VUR临床效果和成功率的新工具。

外科治疗：最近的一项系统综述和荟萃分析显示，就缓解率和并发症发生率而言，LEVUR和TVUR是很好的替代选择。

目前已有多种抗反流手术实现机器人化操作，其中最常用的是经膀胱外入路。对于原发性儿童VUR，RALUR可作为安全有效的手术方案，其成功率与传统的OUR相当。 

表3-儿童膀胱输尿管反流管理的证据和建议总结