原发性醛固酮增多症 I | 2025 TES临床实践指南

背景：原发性醛固酮增多症（PA）是一种导致单侧或双侧肾上腺过度产生醛固酮的原发性肾上腺疾病，是高血压的常见病因。与原发性高血压相比，PA患者发生心血管并发症的风险更高。尽管目前诊断和治疗PA的方法已标准化，但该病仍然存在被误诊和治疗效果欠佳。

目的：制定更新指南，提供实用的临床方法来识别和管理PA，以提高诊断率并适时加用靶向治疗。

方法：指南制定小组（GDP）由临床专家和系统评价方法学专家组成的多学科小组，使用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法，定义了10个与PA诊断和治疗相关的问题。针对每个问题进行了系统评价。GDP使用了GRADE证据决策（EtD）框架考虑了背景因素，如利益相关者的价值观与偏好、成本与所需资源、成本效益、可接受性、可行性以及对健康公平的潜在影响。

结果：我们建议所有高血压患者通过测量醛固酮和肾素并计算醛固酮与肾素的比值（ARR）来筛查PA，并根据结果指导后续临床管理。我们建议PA患者接受PA特异性治疗（药物或手术）。对于筛查出PA阳性的个体，我们建议（1）对于不愿手术或手术候选者，以及根据筛查结果单侧PA（单侧肾上腺过量产生醛固酮）可能性较低的情况下，开始PA特异性药物治疗；(2)对于筛查结果显示单侧PA概率处于中间水平，且个体化决策确认愿意接受手术治疗时，应进行醛固酮抑制试验。

对于醛固酮抑制测试阳性者，以及筛查结果显示单侧PA可能性高的患者（无需进行醛固酮抑制测试）者，我们建议在决定治疗方案（药物治疗或手术治疗）前，先进行计算机断层扫描（CT）和肾上腺静脉取血（AVS）以确定肾上腺病变患侧。对于所有患有PA和肾上腺腺瘤的个体，我们建议进行1mg地塞米松抑制试验。在PA的药物治疗中，我们建议使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）而非上皮钠通道抑制剂（ENaC）。

鉴于其成本较低且更易获得，我们建议使用螺内酯优于其他MRA；然而，在等效效力下，所有MRA预期在治疗PA方面具有相似的疗效。因此，在某些情况下，可能优先选择具有更高盐皮质激素受体特异性及较少雄激素/孕激素受体介导副作用的新型MRA。对于接受MRA治疗的个体中，我们建议监测肾素水平，对于高血压仍未得到控制且肾素受抑制的个体，应调整MRA剂量以使肾素水平升高。

结论：本指南为原发性醛固酮增多症（PA）的诊断与治疗提供了实用框架。该指南基于现有文献资料，并考虑了对关键利益相关者关注的重要结果。目标是提高PA患者的识别率，并通过启动PA特异性药物或手术治疗，改善血压控制水平，从而减少PA相关的心血管不良事件发生风险。指南还强调了PA诊断和管理中的重要知识空白。

关键词：原发性醛固酮增多症，继发性高血压，临床实践指南，醛固酮。

英文缩写：ACE，血管紧张素转换酶；ACS，自主皮质醇分泌；APA，产生醛固酮的腺瘤；ARB，血管紧张素受体阻滞剂；ARR，醛固酮与肾素比值；AVS，肾上腺静脉取血；BP，血压；CKD，慢性肾脏病；CT，计算机断层扫描；DRC，直接肾素浓度；ENaC，上皮钠通道；EtD，证据决策；GDP，指南制定小组；GRADE，推荐分级的评估、制定与评价；IVC，下腔静脉；LC-MS/MS，液相色谱-串联质谱法；MACE，主要不良心血管事件；MD，均数差；MR，盐皮质激素受体；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；MRI，磁共振成像；OR，比值比；PA，原发性醛固酮增多症；PET，正电子发射断层扫描；PRA，血浆肾素活性；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；RCT，随机对照试验；QOL，生活质量，SBP，收缩压。

原发性醛固酮增多症（PA）是一种单侧或双侧的肾上腺疾病，导致肾上腺过度分泌醛固酮。在PA中，醛固酮的产生至少部分自主于其正常的主要调节系统——肾素-血管紧张素系统（RAAS），而该系统的循环水平受到抑制。过量的醛固酮导致肾脏钠重吸收增加、容量扩张、血压升高（BP），以及在更严重的情况下出现低钾血症。与原发性高血压患者相比，PA患者面临更高的健康风险。 

一项包含31项研究（3838名PA患者，9284名原发性高血压患者）的荟萃分析表明，PA患者在高血压诊断后中位8.8年时，卒中（比值比2.58，95%CI 1.93-3.45）、冠状动脉疾病（比值比1.77，95%CI 1.10-2.83）、心房颤动（比值比3.52，95%CI  2.06-5.99）和心力衰竭（比值比2.05，95%CI 1.11-3.78)的风险增加。

另一项包含46项研究（6056例PA患者，9733例原发性高血压患者）的荟萃分析发现，通过白蛋白尿（比值比2.09，95%CI 1.40-3.12)和蛋白尿（比值比2.68，95%CI 1.89-3.79)证实个体患肾脏疾病风险增加。 此外，PA患者通常报告心理幸福感和生活质量降低。尽管PA患病率较高，并且会造成严重的健康风险，但PA在很大程度上仍然存在诊断和治疗不足。 这种未被充分认识的情况显著增加了高血压相关的医疗费用有很大影响，包括并发症的管理和相关的生产力损失。

PA筛查率极低，通常延迟到确诊高血压多年后，往往在出现严重并发症时才进行。可能由于对PA疾病认识不够，认为PA仅会出现低钾血症、肾上腺大结节、明显升高的醛固酮水平或严重高血压。因此，许多患者继续按原发性高血压治疗，从而错过了靶向治疗或潜在治愈的机会，并承受着血压控制不佳以及心血管和肾脏疾病风险增加。

最新的高血压诊疗指南强调了这一点的重要性：2024年欧洲心脏病学会（ESC）关于血压升高和高血压管理的指南建议对所有确诊高血压的成人进行PA筛查。与PA相关的发病率和死亡率在很大程度上是可以预防的。单侧PA患者通常可通过单侧肾上腺切除术治愈。双侧PA患者通常可从盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗中获益，如螺内酯或依普利酮，这些药物有效控制血压、缓解低钾血症并减轻与PA相关的心血管风险额外风险。 尽管有这些优势，MRA并未常规用作高血压的一线治疗，导致未确诊PA患者错失了诊断和治疗的最佳时机。 

指南制定小组（GDP）更新指南的主要目标是支持PA筛查和管理的临床方法，从而取代内分泌学会之前的指南。此次修订强调了帮助临床医生迫切需要解决与PA相关的关键临床实践问题。具体来说，专家组提出了10个关键问题，首先是所有高血压患者是否都应该接受PA筛查开始，以及PA特异性治疗与非特异性抗高血压治疗带来更优的治疗效果。

前两个问题通过证明PA是继发性高血压的常见病因，与原发性高血压相比，PA与心血管风险增加相关，以及PA特异性治疗可降低这些风险，这些都说明了诊断和特异性治疗PA的迫切需求。随后的问题涉及选择适当的PA筛查试验，进行醛固酮抑制实验、地塞米松抑制实验和肾上腺静脉取血的必要性，以及药物和手术管理的选择。

为了制定诊疗指南，我们采用了推荐等级、评估、制定和评价（GRADE）方法。针对每个问题进行了系统评价，结果显示随机临床试验普遍缺乏，因此专家组只能依赖观察性研究。专家组寻求与GRADE证据决策（EtD）框架所有要素相关的证据，包括利益相关者的价值观和偏好（参考临床专家和患者代表的意见）、所需成本和其他资源、成本效益、可接受性、可行性以及对健康公平的潜在影响。然而，对于大多数临床问题，专家组并未找到解决这些EtD考量的有力证据。

为提升这些诊疗指南实际应用价值，专家组开发了一系列工具以增强其实用性。这些工具包括指导临床医生进行PA筛查和管理的流程图、PA医疗管理的详细步骤，以及用于为PA患者使用MRA做出知情选择的决策辅助工具。此外，专家在每项推荐中都提出了未来研究的建议。这些建议旨在解决关键临床问题中现有的证据空白，从而促进更深入的理解并改善PA的管理。

本指南采用内分泌学会网站上发布的流程详细信息制定：

https:/www.endocrine.org/clinical-practice-guidelines/methodology ( 10 )。

表1.证据分类的确定等级

经Sch u nemann HJ、Broz ek J、Guyatt GH、Oxman AD许可转载。

GRADE手册。使用GRADE方法对证据质量及建议强度进行分级的手册。     2013年10月更新。  经许可改编自Neumann I，Sch u nemann H（编辑）。        GRADE手册版本1.0（2024年9月更新）。GRADE工作组（12）。

表2.GRADE推荐分级的强度、分类和解释

改编自Schunemann HJ et al Blood Adv，2018；2（22）：3198-3225。 ©美国血液学会，由Elsevier出版。

内分泌学会遵循GRADE评估体系（见表1和表2），该体系包含证据分级框架，确保在制定建议时充分考虑所有重要标准。整个流程由GRAD Epro指南开发工具（GRADEpro GDT）辅助完成。专家组成员包括来自以下临床领域的专家：内分泌学、普通内科学、遗传学、高血压专家、公卫专家以及患者代表。内分泌学会理事会和临床指南委员会对成员进行了甄选，并根据内分泌学会的利益冲突政策进行了审查，该政策贯穿整个指南制定过程中被遵循以管理和缓解利益冲突。关于专家组成员的详细披露以及在制定过程中实施的管理策略（可参见附录A）。此外，该小组还包括来自梅奥循证实践中心的一名临床实践指南方法学专家（领导了进行系统综述的团队），以及来自内分泌学会的一名方法学专家（为方法学方面提供建议并主持EtD框架的应用和推荐的制定）。 

专家组会根据问卷调查和讨论结果，从大量备选问题中筛选出10个临床问题作为指南核心议题，并确定由2至3名GDP成员负责牵头制定每个指导性问题。 梅奥循证实践中心针对每个问题进行了系统性综述，并在条件允许时生成了证据等级概况，这些概况既总结了各问题的证据体系，又明确了证据的确定性（Murad in press）。于2022年2月进行系统性证据检索，并于2024年10月更新。

在制定证据摘要的同时，GDP成员对与每个问题（通常是观察性研究）相关的研究证据以及其他EtD标准相关的研究证据进行了检索和总结，这些标准包括个体的价值观和偏好、所需成本和资源、成本效益、可行性、可接受性以及对健康公平性的潜在影响。EtD框架中注明的研究证据摘要使用标准化术语模版进行汇编，以确保清晰一致。在两次现场小组会议和一系列视频会议期间，GDP权衡了利弊以及其他EtD标准，以确定每项指南的方向和强度（表1和表2）。

推荐草案公开发布以供外部同行评审，并向内分泌学会会员内部发布，指南手稿草案由学会临床指南委员会、任何共同主办组织的代表、学会董事会代表和一名特邀评审专家进行审阅。

根据提交的意见对指南进行了修订，并得到了临床指南委员会、特邀评审专家和董事会的批准。最后，该指南手稿在发表前由《临床内分泌与代谢杂志》的出版商审稿人进行了审阅。 本指南将每年进行一次审查，以评估证据的状态，并确定是否有任何进展需要更新指南。 

本节译制专家：李成福 阜阳市第二人民医院

本节校对专家：刘津念 江苏省中医院重庆医院（重庆市永川区中医院）

建议汇总

问题1：是否应对所有高血压患者采用包含原发性醛固酮增多症筛查的诊疗方案（与不进行筛查的常规诊疗方案相比）？

推荐意见1

对于所有高血压患者，我们建议进行原发性醛固酮增症筛查。

技术说明

• 本推荐为有条件推荐，具体实施需取决于背景因素（如可用资源、当地专业水平及医疗系统能力），这些因素可能影响可行性和优先级的判定。

• 本推荐强调以筛查为导向的诊疗模式，阳性筛查结果将是原发性醛固酮增多症（PA）患者诊疗流程的关键起点。

• PA筛查包括测量血清/血浆醛固酮浓度与血浆肾素（浓度或活性），并计算醛固酮与肾素比值（ARR）。同时需检测血钾——虽非直接用于筛查，但有助于准确解读醛固酮水平（参见问题3部分）。

问题2：对于原发性醛固酮增多症患者，是否应采用原发性醛固酮增多症特异性治疗（药物或手术）还是非特异性降压治疗？

推荐意见2

对于合并高血压的原发性醛固酮增多症（PA）患者，我们建议采用PA特异性治疗（药物治疗或手术）。

技术说明

• 对于存在单侧优势分泌（lateralizing PA）但不适合手术或拒绝手术的单PA患者，以及双侧PA患者，应优先考虑使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）进行药物治疗，而非非特异性降压治疗。

• 对于存在单侧优势分泌且符合手术指征、愿意接受手术的PA患者，应优先考虑单侧肾上腺切除术，而非非特异性降压治疗。

问题3：对于高血压患者，是否应采用醛固酮（血清/血浆或尿液）、肾素（浓度或活性）及醛固酮与肾素比值（ARR）——而非低钾血症（自发性或利尿剂诱发）——作为原发性醛固酮增多症的筛查指标？

推荐意见3

对于高血压患者，我们建议采用血清/血浆醛固酮浓度与血浆肾素（浓度或活性）检测进行原发性醛固酮增多症。

技术说明

• 对于存在单侧优势分泌且符合手术指征、愿意接受手术的PA患者，应优先考虑单侧肾上腺切除术，而非非特异性降压治疗。

  
  

• PA筛查应于清晨坐位状态下测量血清/血浆醛固酮及血浆肾素（浓度或活性），筛查前几天避免限制钠盐摄入。需同步检测血钾——虽非直接用于筛查，但可辅助准确解读醛固酮水平——因低血钾可能导致醛固酮假性降低。

• 若筛查结果呈阴性但患者存在低钾血症，应将血钾纠正至实验室参考范围之内，并重复进行筛查。

• 应根据个体安全性与可行性管理干扰药物。指南制定专家组提出了筛查前干扰药物的最小化停药策略与非停药策略（见表6、表7及图1）。

• 在多数情况下，阳性筛查结果需同时满足以下两个条件：

  1. 肾素水平低下/受抑制（诊断核心标志）且醛固酮相对于肾素水平不适当增高：

  若血浆肾素活性（PRA）≤1.0 ng/mL/小时；或直接肾素浓度（DRC）≤8.2 mU/L，

  同时满足血清/血浆醛固酮浓度：≥10 ng/dL（≥277 pmol/L）（免疫分析法）或≥7.5 ng/dL

  （≥208 pmol/L）（液相色谱-串联质谱法），则提示PA。

  2. 醛固酮与肾素比值（ARR）升高：若醛固酮[ng/dL]/PRA[ng/mL/h]比值 > 20或醛固酮[pmol/L]/DRC[mU/L]> 70（醛固酮采用免疫分析法测量）提示PA；醛固酮采用LC-MS/MS测量时，提示PA的ARR临界值约降低25%。（不同检测方法和单位的ARR临界值见图1与表5）

• 上述醛固酮、肾素及ARR值仅供参考。然而，与许多基于连续变量的诊断试验一样，敏感性和特异性取决于所选阈值。醛固酮与肾素水平还受个体差异、本地实验室检测方法以及人群特征等因素影响。在可能的情况下，临床医生应依据当地实验室的临界值，因为检测方法可能存在差异。没有哪个临界值是完美的——每个临界值都在假阳性和假阴性之间存在权衡。因此，应在患者 PA 验前概率、以及潜在干扰药物和状况的背景下解读结果。

本节译制专家：武凌锋  晋城市妇幼保健院

本节校对专家：刘津念  江苏省中医院重庆医院（重庆市永川区中医院）