原发性醛固酮增多症 VIII | 2025 TES临床实践指南
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实施策略
AVS的成功率取决于操作者的经验，因此建议在具有高专业水平的中心进行。
大多数中心在进行AVS时会使用造影剂来帮助定位肾上腺静脉。与增强肾上腺CT相同，造影剂的使用存在造影剂过敏反应的风险。对于那些为预防造影剂相关过敏反应而使用外源性皮质类固醇治疗的患者，可能需要在AVS中使用促肾上腺皮质激素。
三种方案已成功用于AVS：
1. 未受刺激的双侧肾上腺静脉采血（序贯或同时进行）；
2. 未刺激的双侧AVS序贯或同步检测，随后进行促肾上腺皮质激素（cosyntropin）刺激的双侧AVS序贯或同步检测；
3. 持续予以促肾上腺皮质激素并进行双侧AVS序贯检查。同时进行双侧AVS操作困难，在大多数中心并不适用。
许多团体主张在AVS过程中持续输注促肾上腺皮质激素，以最大限度地减少非同步（顺时针）AVS期间应激引起的醛固酮分泌波动，最大限度地提高肾上腺静脉与下腔静脉之间皮质醇的梯度，从而确认成功采集肾上腺静脉血样，并最大限度地促进APA的醛固酮分泌，从而避免在醛固酮分泌相对静止期取样。然而，目前对于是否使用促肾上腺皮质激素刺激来评估偏侧化定位，目前尚无共识。
需从3个部位（右肾上腺静脉、左肾上腺静脉和下腔静脉 [IVC]）采集血液样本，并测定醛固酮和皮质醇浓度。下腔静脉样本也可从更外周的静脉（如髂外静脉）获取。所有血液样本均应以1:1、1:10和1:50的比例进行稀释检测；皮质醇和醛固酮的绝对值以及准确的实验室检测结果对于成功解读AVS数据至关重要。
AVS结果的解读依赖于几个关键指标及其相应的临界值，这些指标有助于确定采样过程是否成功以及醛固酮增多的优势部位（表9）。肾上腺静脉和下腔静脉的皮质醇浓度用于确认双侧肾上腺静脉插管成功。在使用促肾上腺皮质激素的方案中，当肾上腺静脉与下腔静脉皮质醇比值（称为选择性指数）大于5:1时，才能确信肾上腺静脉插管成功。
若未使用促肾上腺皮质激素，则选择性指数大于1.4至3.0被用作验证插管成功的阈值。术中皮质醇测量已被证明可提高双侧肾上腺静脉插管的成功率。
将左右肾上腺静脉的醛固酮浓度分别除以其各自的皮质醇浓度，可校正流入左肾上腺静脉的膈下静脉血流的稀释效应，以及（如果采样不佳）流入右肾上腺静脉导管的下腔静脉血流的稀释效应。这些比值称为皮质醇校正醛固酮比值。
无论采用无刺激方案还是促肾上腺皮质激素持续输注方案，临床医师均以“高侧（醛固酮分泌较高侧）与低侧（醛固酮分泌较低侧）的皮质醇校正醛固酮比值>4:1”作为阈值（该比值被称为偏侧化指数），以此判定存在醛固酮过量分泌的优势侧；若偏侧化指数<3:1，则提示双侧醛固酮分泌过多。对于偏侧化指数介于3:1~4:1之间的患者，其病变可能为单侧型，也可能为双侧病变型，此时必须结合临床情况、CT扫描结果以及对侧肾上腺醛固酮分泌的抑制情况，谨慎解读AVS结果。
尽管使用促肾上腺皮质激素能显著提高选择性指数，但其对准确定位优势侧的影响仍存在争议。一项针对340名原发性醛固酮增多症患者的回顾性队列研究中，在使用促肾上腺皮质激素之前和之后分别进行了双侧同时AVS。以偏侧化指数大于4:1为标准，促肾上腺皮质激素使用前后数据集的不一致率为19%。其中超过一半（64%）的不一致表现为在使用促肾上腺皮质激素前判断为单侧肾上腺病变的患者，在使用促肾上腺皮质激素后被重新判断为双侧病变。
在同一篇文献中，作者还指出，他们所回顾的11项类似研究中有10项表明，促肾上腺皮质激素刺激后优势侧定位率要么没有变化，要么有所下降。此外，多数研究发现，无论AVS是否进行促肾上腺皮质激素刺激，肾上腺切除术后结果均无差异，也有一些研究则发现，使用促肾上腺皮质激素刺激后的偏侧化指数与术后临床结果改善的相关性更好，优于未刺激时的偏侧化指数。
最后，在大多数单侧病变患者中，通过促肾上腺皮质激素刺激的AVS检测，非优势侧肾上腺静脉的醛固酮与皮质醇比值低于下腔静脉的醛固酮与皮质醇比值，两者的比值被称为对侧抑制指数。若在未使用促肾上腺皮质激素刺激的情况下进行AVS，将非优势侧肾上腺的醛固酮浓度除以下腔静脉的醛固酮浓度，比值小于2.15与术后临床结局相关。对侧抑制指数的使用仍存在争议，还需要更多工作来验证这一指数及其他偏侧化指标。
说明
要准确解读AVS的结果，确保血清钾浓度正常和肾素受抑制至关重要。血压控制良好也很重要，这可能需要使用降压药。只要肾素水平低，降压药（如利尿剂、血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂[ARBs]或盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]）就不会干扰AVS。如果肾素未受抑制，在进行AVS前应考虑调整降压方案。对肾素影响较小的药物可能包括选择性α受体拮抗剂（如多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪）以及长效二氢吡啶类（如氨氯地平、非洛地平）或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米、地尔硫卓）。
有以下四种情况时手术前不需进行AVS检查：
大多数年轻患者（例如年龄小于35岁），如果出现明显的原发性醛固酮增多症表现（例如自发性低钾血症、血浆醛固酮浓度通过免疫测定法大于30ng/dL（大于832pmol/L）或通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）大于22.5ng/dL（大于624pmol/L），且肾素受到抑制），并且肾上腺CT扫描显示单侧肾上腺肿块具有皮质腺瘤的影像学特征。
年龄小于35岁的人群中肾上腺偶发瘤非常罕见（0.28%），明显的原发性醛固酮增多症通常与CT可检测到的肾上腺结节相关。因此，对于年龄小于35岁、有明显原发性醛固酮增多症表现且CT显示单侧肾上腺结节大于1.0厘米的患者，可考虑直接进行单侧肾上腺切除术，而无需事先进行AVS。
单侧肾上腺大腺瘤（>1厘米）患者，同时患有PA且存在临床意义的皮质醇自主分泌。临床意义的皮质醇自主分泌源自单侧肾上腺大腺瘤，故无需进行定位检查（如AVS）。
患有家族性醛固酮增多症（I-IV 型）的个体。这些常染色体显性遗传疾病各自与特定的胚系致病性变异相关。这些个体双侧肾上腺均有病变，故无需进行AVS（见问题4）。家族性原发性醛固酮增多症患者通常无需进行肾上腺切除术。
患有原发性双侧大结节性肾上腺增生（PBMAH）且皮质醇和醛固酮分泌过多的患者。这些患者双侧肾上腺均患病，无需进行AVS。
研究注意事项
亚型评估的长期目标之一是降低对专业介入或放射科医师操作AVS的依赖。目前正研究基于正电子发射断层扫描（PET）成像的醛固酮合酶特异性分子，以确定肾上腺醛固酮过度生成是单侧还是双侧。最近的一项研究表明，地塞米松预处理可将11C-甲氧咪唑转变为体内选择性CYP11B2配体。在93名接受手术治疗的PA患者中，通过CT检测到肾上腺结节，地塞米松抑制的11C-甲氧咪唑PET-CT在诊断单侧PA方面不劣于AVS。此外，C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）是一种在APA中过度表达的G蛋白偶联跨膜受体，在正常的肾上腺组织和无功能腺瘤中表达水平低至检测不到。68镓-五肽素是一种专门针对CXCR4的放射性核素成像配体。在63名接受手术治疗的PA患者中，68镓-五肽素PET-CT在诊断单侧PA方面不劣于AVS。
背景
尽管醛固酮导向药物治疗已被证明对原发性醛固酮增多症（PA）有益，但最佳的剂量调整和监测方法尚不确定。既往研究和专家共识已考虑是否应使用肾素来指导治疗。将肾素用作PA特异性药物治疗生物标志物的前提，源于对内分泌激素过量生理学的一般认识（即，激素过量或活性的下降反映在近端调节激素的升高上）。由于PA的特征和诊断依据是在肾素和血管紧张素II受抑制的情况下仍产生醛固酮，因此由醛固酮导向药物治疗诱导的肾素升高应反映PA病理生理学的逆转，这可能预示着临床结局的改善。
问题7. 对于正在接受原发性醛固酮增多症特异性药物治疗的原发性醛固酮增多症患者，是否应采用受抑制的肾素对比未受抑制的肾素水平来指导治疗？
推荐建议7
对于正在接受原发性醛固酮增多症（PA）特异性药物治疗、高血压未控制且肾素仍受抑制的原发性醛固酮增多症（PA）患者，我们建议增强PA特异性药物治疗以使肾素水平升高。
技术备注
本建议适用于正在接受醛固酮靶向药物治疗但血压仍然偏高的PA患者。
当血压已控制时，调整醛固酮靶向药物治疗以使肾素升高是否有效，目前仍不确定。
专家共识并未指定一个具体的肾素目标水平，而是建议根据肾素从治疗前基线水平升高的程度来调整醛固酮靶向药物治疗的剂量。
证据总结
Meta分析结果、详细的证据总结以及决策证据表（EtD）可在以下网址找到：https://guidelines.gradepro.org/profile/EHqkK_8QHm8。
获益与危害
专家共识针对问题7的决策投票选定了以下患者重要结局：1)达到血压控制目标者的百分比，2) 抗高血压药物数量，3) 抗高血压药物剂量，4) 收缩压（SBP）水平，5) 主要不良心血管事件（MACE），6) 心房颤动，7) 卒中，8) 缺血性心脏病，9) 心力衰竭，10) 心血管死亡率，11) 全因死亡率，以及12) 不良事件。
我们的系统评价确定了11项研究，这些研究评估了与肾素持续受抑制相比，通过醛固酮靶向药物治疗使肾素升高的影响。与未受抑制的肾素相比，在醛固酮靶向药物治疗期间肾素受抑制与死亡率增加；卒中、心房颤动和低钾血症风险风险增加；以及抗高血压药物数量增加相关。在Meta分析中，主要不良心血管事件（例如，缺血性心脏病、心力衰竭）方面未发现统计学显著差异。在个别回顾性队列研究中，与肾素持续受抑制相比，肾素水平升高至高于1.0ng/mL/h与较低的MACE风险相关。在这方面，增加肾素测量并不会导致资源大幅增加。然而，测量肾素的额外成本可能对部分临床医生构成限制或难以承受，并可能加剧医疗差异。
总体权衡，以肾素升高为目标可能与较低的死亡、卒中和心房颤动风险相关，但汇总分析并未显示MACE风险有统计学意义的显著降低。
证据到决策因素
未发现评估在PA导向药物治疗中以肾素为目标的成本效益的研究。
测量肾素以及在长期纵向护理中频繁测量会产生必然的成本。
如果那些表明通过盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗提高肾素可以降低某些心血管和肾脏疾病发病风险的研究得到证实或验证，那么测量肾素的额外成本很可能是符合成本效益的。
未发现评估在PA导向治疗中以肾素为目标对健康公平性影响的研究。
如前所述，除了标准的PA药物治疗纵向随访和监测之外，测量肾素的成本可能对部分临床医生构成限制（特别是在该检测不易获得的地区）。
未发现关于医护人员可接受性或可行性的研究证据。
在大多数常规治疗PA患者的中心，通过测量肾素来指导药物治疗很可能是可行的。
建议依据
由于大多数PA患者的病理生理表现是肾素受抑制，MRA治疗后肾素的升高可作为一项生物标志物，表明生理状态得到恢复（即，足够的盐皮质激素受体阻断和细胞外液容量减少）。多项观察性研究的总结表明，这种做法与统计学上显著降低的死亡和心房颤动风险、以及更少的抗高血压药物数量和较低的低钾血症风险相关。重要的是，MRA治疗的主要临床目标仍然是用最少的药物数量使血压正常化（以及在适用时使血钾正常化）；然而，建议将实现肾素升高作为一项附加目标，因为这反映了更好的预后。
这种方法的注意事项包括：该证据来源于易存在偏倚和残留混杂的观察性研究；没有直接证据指明最佳的肾素目标阈值；这种方法可能并非对所有患者都可行、适用或必要；测量肾素有不同的方法（活性和浓度）且对于哪种更准确尚无共识；以及为实现此目标而加强MRA治疗可能会引发更多不良反应。基于这些原因，我们建议重点关注增加MRA治疗剂量以使肾素升高，特别是在血压未受控制的患者中。一旦血压得到控制，应尽可能减少或停用非MRA药物，从而允许进一步增加MRA剂量并尝试使肾素升高（图3）。
此外，对于同时服用其他影响肾素水平药物（例如，降低肾素的β-肾上腺素能阻滞剂，或可能与MRA协同升高肾素的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂）的患者，肾素水平的解读可能会受到干扰。我们建议，不设定特定的肾素阈值，而是观察到肾素从治疗前基线水平升高，就应能为治疗有效性提供一定的保证。与这项建议一致的是，近期一个大型国际共识小组支持在实施醛固酮导向药物治疗时，以肾素升高至高于1.0ng/mL/h（血浆肾素活性）或10mU/L（直接肾素浓度）为目标。
说明
特殊人群：
高钾血症/慢性肾脏病3期及以上患者：在CKD患者中，通过MRA治疗实现肾素升高具有挑战性。晚期CKD患者产生和分泌肾素的能力可能受损，而更高剂量的MRA可能增加高钾血症风险。因此，在CKD患者中以肾素升高为目标可能并非总是可行或实际的临床目标。然而，鉴于在三项针对糖尿病和CKD或心力衰竭患者的大型随机对照试验（RCT）中，非甾体类MRA非奈利酮已被证明可减少不良心血管和肾脏结局 ，只要监测血清钾，用MRA治疗合并CKD的PA患者是合理的。当CKD患者出现高钾血症时，RCTs表明，同时使用利尿剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及帕蒂罗默/新型钾结合剂均可降低MRA引起的高钾血症风险。
服用影响肾素药物的患者：同时使用某些药物可能会干扰对肾素水平的解读。β-肾上腺素能阻滞剂可降低肾素分泌；因此，服用高剂量此类药物的患者在使用MRA时可能不会表现出肾素升高。高膳食钠摄入可降低肾素，而限钠饮食则可升高肾素；然而，全球大多数人口的膳食钠摄入量相对较高，已知这会增加血管内容量并对肾素产生下行压力。使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂和利尿剂可升高肾素，从而可能混淆单纯由MRA治疗产生的效果。
研究考虑
当前的知识缺口需要在以下领域进行进一步研究：
开展具有替代终点（例如，心脏影像学、血管动力学）和硬终点的前瞻性、随机、对照研究，以稳健评估在醛固酮导向药物治疗中以肾素升高为目标的疗效。
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