肾癌围手术期治疗的现状与思考
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局限性肾癌根治性手术后仍有复发转移风险
肾癌原发病灶局部处理时可能遭遇的困难局面
背景：肾癌分期和生存趋势
如何在早期肾癌群体中预防复发进展、如何在局部进展性肾癌群体中提高治愈转化率、如何在转移性肾癌群体中延长带瘤生存期，是改善肾癌总体预后的关键。
手术以外：辅助治疗与新辅助治疗
辅助治疗：对于根治性手术后的病人，降低复发和转移风险，改善其总生存 新辅助治疗：对于潜在可根治的病人，降低手术难度与风险，创造根治性手术，或器官保留，或微创治疗的机会 减瘤术前治疗：创造减瘤手术机会，筛选系统治疗获益患者，改善晚期患者总生存
辅助治疗的对象：接受了根治性手术治疗的群体。
辅助治疗的目的：降低复发转移风险，改善肾癌患者的总生存。
辅助治疗的特殊之处：“无病人群”、“无可监测病灶”。
肾癌辅助治疗的3期临床研究：
免疫检查点抑制剂在肾癌辅助治疗中的主要研究
KEYNOTE-564： ICIs用于高危肾癌术后辅助治疗的明星研究
高危和M1 NED人群DFS获益尤为明显
肉瘤样分化人群DFS获益显著
2022 ASCO GU
随访57.2个月结果，Pembrolizumab辅助治疗可降低28%疾病进展风险（DFS HR 0.72；95%CI 0.59-0.87）。
与安慰剂相比，Pembrolizumab辅助治疗显著改善OS（mOS未达到，HR 0.62，95%CI 0.44-0.87；P=0.0024）。
4年OS率：91.2% vs. 86.0%。
关键亚组中的OS获益：
M0患者（HR 0.63，95%CI 0.44-0.90）或 M1 NED（HR 0.51，95%CI 0.15-1.75） PD-L1 CPS<1（HR 0.65） ，95%CI 0.31-1.38）或 CPS≥1（HR 0.62，95%CI 0.42-0.91） 存在肉瘤样变（HR 0.69，95%CI 0.28-1.70）或不伴有肉瘤样变（HR 0.57，95%CI 0.39-0.84）
ASCO GU 2024 LBA 359
IMmotion010研究未见DFS和OS获益
CheckMate-914研究未见DFS和OS获益
PROSPER研究中期分析未见RFS获益（ESMO 2022）
“一枝独秀”的辅助治疗
入组人群特征
肿瘤病理学特征：
肉瘤样变 PD-L1表达 病理亚型、WHO/ISUP或Fuhrman分级
临床特征：
TNM分期 M1患者是否纳入，M1同时性或异时性 风险模型等级
对照组的预计生存
使用药物：
PD-1单抗 PD-L1单抗 PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4单抗
用药时长
安全性
KEYNOTE-564：“一切都是刚刚好”
1. VEGFR-TKI辅助治疗：患者难有生存获益，且副反应显著
2. ICIs辅助治疗：KEYNOTE-564研究似有曙光，但众多同类研究结果的披露，使之又变得扑朔迷离
3. “精准” 是解决肾癌辅助治疗问题的关键：
精准选择患者：更精准的危险分层模型，更精准的肿瘤分子分型，液态活检，代谢标志物 精准选择药物：病理分型和分子分型指导下的辅助药物选择，新药加入 精准评估疗效：术前影像更灵敏发现高危患者，治疗中影像更灵敏发现肿瘤进展
4. 遗留问题：
高危非透明肾细胞癌的辅助治疗如何抉择？
辅助免疫治疗进展后的治疗如何抉择？
蛋白组学分析发现，KIM-1是肾癌复发时增长最明显的循环蛋白质；KIM-1水平与肾癌患者预后呈负相关。
IMotion010研究中，KIM-1基线水平的患者接受Atezolizumab辅助治疗DFS获益明显。
新辅助治疗（neoadjuvant therapy）
减瘤术前治疗（presurgical therapy）
新辅助治疗的对象：可能接受根治性手术的非转移性肾癌群体
新辅助治疗的目的：
缩小原发病灶或局部淋巴结，将不可切除或难以切除转化为可安全切除 缩小肿瘤或降低其复杂性，将不可保肾或难以保肾转化为可能保肾 缩小或降低瘤栓，降低瘤栓手术风险
减瘤术前治疗的对象：转移性肾癌群体
减瘤术前治疗的目的：
原发灶减瘤术或寡转移灶减瘤术作为全身系统治疗的一部分，术前治疗相当于减瘤术的“试金石” 降低原发灶（或寡转移灶）减瘤手术难度和风险 新辅助/术前治疗的终极目标不在手术，而在于患者的总体生存
NCT01263769：阿昔替尼用于cT2-T3bN0M0透明细胞癌的新辅助治疗
截至2023年9月，13名患者入组；11名完成新辅助治疗，其中9名患者按计划立即接受手术，1名患者在治疗期间出现PD并接受了进一步的全身治疗。 在9名可评估疗效的患者中，研究者评估的确认ORR为50%。 从缩瘤的角度看，靶免联合新辅助似乎并不优于单靶向药。 术后病理pCR是基于免疫新辅助治疗（单免、双免或靶免联合）的独有现象。
对于新辅助/术前治疗的思考
新辅助的短期目标是创造手术机会，降低手术风险；远期目标是长期生存和获益。
从缩瘤效果看，单一靶向药新辅助治疗明显优于单一免疫治疗，靶免联合新辅助是否更优，还需要更多临床研究来证实。
目前数据看，新辅助治疗对手术的安全性影响可控。
免疫治疗创造了病理pCR的机会，是否能转化为患者长期生存获益，亦需更多探索和更长时间随访。
遗留问题：
下腔静脉瘤栓的降级问题 非透明细胞癌新辅助/术前治疗的有效性和安全性 如何预测肿瘤对于新辅助/术前治疗的反应 新辅助与辅助治疗序贯的价值
讲者简介
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