原发性醛固酮增多症 IX | 2025 TES临床实践指南
背景
由于皮质醇过量暴露会增加心脏代谢风险，评估皮质醇产量被认为是肾上腺腺瘤患者的常规实践。在原发性醛固酮增多症患者中，24小时尿类固醇代谢组学研究和地塞米松抑制试验表明，自主性皮质醇分泌并不少见。此外，PA患者皮质醇过量产生可能影响肾上腺静脉取血结果的解读，和/或导致那些同时分泌醛固酮和皮质醇的腺瘤患者出现术后糖皮质激素缺乏。
问题8：对于患有原发性醛固酮增多症和肾上腺腺瘤的个体，是否应进行地塞米松抑制试验对比不进行地塞米松抑制试验？
推荐意见8
对于患有原发性醛固酮增多症和肾上腺腺瘤的个体，我们建议进行地塞米松抑制试验。
技术备注
应进行地塞米松抑制试验，若试验结果为阳性，则应按照内分泌学会临床实践指南中的详细说明，进一步评估库欣综合征。
对于1mg过夜地塞米松抑制试验，在23:00至24:00口服1 mg地塞米松，并于次日早上08:00至09:00测量血清皮质醇。血清皮质醇>1.8μg/dL (50nmol/L) 提示存在自主性皮质醇分泌。
对于轻度ACS患者，在肾上腺静脉采血期间测量血浆间甲肾上腺素可能有助于确定醛固酮和皮质醇分泌的偏侧化，尽管尚需进一步研究。在肾上腺手术后测量清晨皮质醇水平并为可能出现的糖皮质激素功能不全阶段做好准备也很重要。
证据总结
系统评价的结果、详细的证据总结以及决策证据表可在以下网址找到：https://guidelines.gradepro.org/profile/vRFNnZpoKZY。
获益与危害
专家小组针对问题8的决策投票选定了以下患者重要结局：1)术后肾上腺功能不全，2) ACS检出，3) 错误偏侧化，4) AVS准确性，以及5) 不良事件。由于系统评价未发现任何直接解决此问题的研究，因此评估了其他相关研究。
多项回顾性队列研究报告称，约5%至15%的PA患者存在ACS，其定义为1mg地塞米松抑制试验阳性，且皮质醇浓度>1.8μg/dL (50nmol/L)）。一项更新的对2000年至2020年间发表的16项研究（涉及2862名PA患者数据）的系统评价报告称，患病率为5%至27%。研究还报告，在同时存在PA和皮质醇过量的患者中，心脏-代谢-肾脏并发症增加。不良后果包括更差的糖耐量和糖尿病 、更高的左心室质量指数、更多心血管事件、骨量减少/骨质疏松以及肾功能不全。
在接受AVS的PA患者中，研究表明ACS可能使肾上腺静脉选择性和醛固酮产生偏侧化的解读复杂化。过量的皮质醇分泌可能导致皮质醇向一侧偏侧化，并低估同侧的醛固酮产量（这反映在醛固酮与皮质醇比值上）。对侧的皮质醇产量可能受到抑制，导致误判为肾上腺静脉插管不成功。
现有证据表明，测量血浆间甲肾上腺素在这些情况下有助于评估选择性和偏侧化，因为间甲肾上腺素在应激期间波动极小，且与皮质醇相比具有更高的肾上腺与外周梯度。建议的阈值包括选择性指数>12和偏侧化指数>4，其中在评估选择性和偏侧化时，使用间甲肾上腺素替代了皮质醇。
然而，并非所有研究都报告了肾上腺静脉插管选择性和醛固酮产生偏侧化的问题，这可能是因为AVS的解读主要受地塞米松后皮质醇>5ug/dL (138nmol/L) 的患者影响。一项研究表明，在促皮质素刺激下进行AVS，而不是在非刺激条件下进行，或许可以克服测量间甲肾上腺素以评估选择性和偏侧化的需求。
对于同时患有PA和ACS的患者，手术切除肾上腺腺瘤可能导致术后糖皮质激素功能不全。一项对108名因各种原因接受单侧肾上腺切除术的患者的研究报告称，同时患有PA和皮质醇增多症的患者（n=12）中，有50%出现了肾上腺功能不全，需要糖皮质激素替代治疗，中位时间为0.8个月。
进行1mg地塞米松抑制试验可能带来的不良影响可能与假阳性或假阴性结果有关。假阳性结果可能导致不必要的进一步检查，尽管24小时尿游离皮质醇和午夜唾液皮质醇是无创且相对容易进行的检查。只有在多项筛查试验均为阳性时，才会进行更具侵入性的检查。地塞米松抑制试验被认为是最敏感的筛查试验，假阴性情况不常见。一项Meta分析表明，其敏感性为98.6% (96.9%-99.4%)，特异性为90.6% (86.4%-93.6%)，阳性似然比为10.5 (7.2-15.3)，阴性似然比为0.016 (0.007-0.035) 。
假阳性结果可能由于未正确服用地塞米松、药物干扰（如抗惊厥药和其他增加地塞米松降解的CYP3A4诱导剂）以及地塞米松吸收不良引起。通过测量血清地塞米松浓度可以解决此问题。一系列其他情况也可能导致假阳性结果，包括口服雌激素、肥胖、重度抑郁症、酒精使用障碍和急性疾病。这些在库欣综合征指南中有所涵盖。
证据到决策因素
1毫克地塞米松抑制试验的益处大于潜在风险，如概述所述。
地塞米松抑制试验（Dexamethasone Suppression Test, DST）对资源需求较少，包括地塞米松片剂药物和血浆皮质醇浓度的血液检测，目前全球范围内广泛应用。
未发现任何关于1毫克地塞米松抑制试验成本效益研究的文献报道，但该检测在内分泌科属于相对经济且能够常规开展的检查项目。
如果检测结果异常，还可进行后续2项检查（24小时尿游离皮质醇和夜间唾液皮质醇），这些检查同样有效且成本较低。
此外，了解肾上腺皮质醇的正常分泌规律有助于减少肾上腺静脉采血（AVS）结果解读时的干扰因素。若因结果无法解读而重复进行AVS检查，其成本（约2000-3000美元）将远超1毫克地塞米松抑制试验（约20美元），因此建议先完成该试验并据此规划AVS检查。
在临床中，患者很少拒绝地塞米松抑制试验。虽然偶尔可能出现地塞米松相关不良反应，但由于用药剂量低且单次给药，这些反应通常是短暂的。
推荐依据
专家组制定该推荐意见的依据是：有证据表明，在原发性醛固酮增多症（PA）患者中，自主皮质醇分泌（ACS）现象并不罕见，且可通过地塞米松抑制试验检测。合并ACS可能引发不良心血管代谢后果，干扰肾上腺静脉采血（AVS）结果的判读，并增加单侧肾上腺切除术后患者发生肾上腺皮质功能不全的风险。
而进行地塞米松抑制试验的潜在危害较低，主要涉及可能因结果异常而进行不必要的库欣综合征相关检查。因此，专家组认定，该检测的获益可能大于风险，且具备实施可行性和成本效益优势。
专家意见
对于肾上腺来源的显性库欣综合征合并单侧肾上腺腺瘤的患者，可直接手术切除过量皮质醇的分泌病灶，无需进行肾上腺静脉采血（AVS）。
研究建议
当前知识体系存在重要空白，亟需在以下领域开展深入研究：
明确在无肾上腺腺瘤的原发性醛固酮增多症（PA）患者中，1mg地塞米松抑制试验（DST）结果异常时轻度自主皮质醇分泌过多的发生率。
评估肾上腺及外周静脉3-甲氧基肾上腺素测定在判断采样选择性和优势侧定位中的作用，进而完善自主皮质醇分泌（ACS）患者肾上腺静脉采血（AVS）结果的解读指南。
通过前瞻性研究评估地塞米松抑制试验结果与肾上腺静脉采血（AVS）及手术结局的关联性，旨在建立指导临床实践的皮质醇临界值：这些指标将用于判断是否需要实施特殊采血检测（如测定肾上腺静脉3-甲氧基肾上腺素浓度），以及确定围手术期糖皮质激素替代治疗的必要性。
随着原发性醛固酮增多症（PA）的日益普及，药物治疗很可能在未来十年成为PA诊疗的核心议题。现代PA研究表明，随着筛查范围的扩大，绝大多数PA患者属于非手术适应症的双侧肾上腺分泌亢进状态。此外，肾上腺静脉采血（AVS）的可行性不足也凸显出制定具体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）选择指南的必要性。
问题9：原发性醛固酮增多症的药物治疗中，螺内酯是否应优先于其他盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）？
推荐意见9
对于接受原发性醛固酮增多症（PA）特异性药物治疗的患者，我们建议优先选择螺内酯而非其他盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），因其成本较低且更易获得。
技术评述
该推荐意见主要基于螺内酯相较于其他盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的可及性更高且成本更低。然而，当所有MRA药物经剂量调整至等效强度时，预计在治疗原发性醛固酮增多症（PA）方面具有相似的疗效。对于需要更高盐皮质激素受体（MR）选择性、且希望减少雄激素/孕激素受体介导副作用的患者，可优先考虑受体特异性更强的MRA药物。
开始盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗时，应根据高血压严重程度确定初始剂量，并评估是否需停用其他降压药物(图3)。
随访期间需监测血钾、肾功能、肾素（浓度或活性）及血压反应，以指导盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的剂量调整。
证据汇总
荟萃分析结果、证据详细综述及证据到决策（EtD）表格可在线查阅（https://guidelines.gradepro.org/profile/FUa-5ocTKo4.）
获益与风险
专家组针对临床问题9表决确定了以下患者重要结局指标：1) 血压达标率；2) 降压药物使用数量；3) 降压药物剂量强度；4) 收缩压水平；5) 低钾血症纠正情况；6) 生活质量评分；7) 药物不良事件发生率。
系统评价共纳入3项随机对照试验（n=229）和1项观察性对照研究（n=188），这些研究纳入的男女患者比例均衡。荟萃分析结果显示，与螺内酯相比，依普利酮治疗需要联用更多降压药物且药物剂量更高。但需注意的是，这些研究中药物剂量未根据肾素水平进行指导调整以确保盐皮质激素受体阻断程度的剂量等效性。在血压达标率、低血钾纠正程度及收缩压水平方面，两组无统计学显著差异。
现有直接证据尚不足以全面评估药物不良事件或生活质量的影响，但已有研究报道螺内酯使用会增加女性乳腺疼痛和男性乳腺发育症的发生风险。在系统评价完成之后、本指南发布之前，最新研究显示短期非奈利酮与低剂量螺内酯在短期治疗原发性醛固酮增多症的对比中，两者在降压疗效、血钾及肾素浓度影响方面呈现相当效果。
螺内酯在阻断雄激素效应及影响孕激素活性方面的作用远强于依普利酮。鉴于该特性与个体耐受性密切相关，指南制定小组（GDP）参考了非PA适应症研究提供的间接证据：两项系统评价/荟萃分析对比了螺内酯与依普利酮或坎利酮的效应差异。一项针对14项研究、涵盖3745名非PA适应症使用螺内酯患者的荟萃分析显示，男性乳腺发育发生率为7.9%，而安慰剂组为0.6%（OR：8.39 [5.02-13.99]），但仍低于抗雄激素药物或利培酮使用者。但在心衰患者中，螺内酯与依普利酮相比，男性乳腺发育的相对风险显著更高（OR: 8.44 [3.9-18.2] vs 0.77 [0.31-1.88]）。
证据到决策因素
针对原发性醛固酮增多症（PA）药物治疗中螺内酯与其他盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的比较研究目前存在以下局限：研究数量有限、样本规模较小且质量较低。现有研究均采用替代终点（如血压变化或血钾水平），且观察周期普遍偏短。此外，研究人群存在显著异质性（ 如疾病严重程度差异、单侧/双侧PA、低钾/正常血钾状态），基线特征不平衡这些问题均限制了荟萃分析结果的可解释性。
现有治疗方案普遍未系统整合不同盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的受体阻断效能差异，部分研究甚至对比了不具有等效性的药物剂量。剂量调整方案未作为统一要素纳入研究设计，即便存在调整方案，其调整策略通常也未遵循现代基于肾素指导的调整模式或血压控制目标。
为在证据不足的情况下推进工作，专家组一致同意在证据决策（EtD）框架中采纳以下五项核心推定：
通过适当剂量调整，各类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）通过阻断盐皮质激素受体（MR），在原发性醛固酮增多症（PA）患者中最终实现血压和血钾控制的效果可能相当。
当各种盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）经剂量调整达到等效的盐皮质激素受体（MR）阻断效果后，其实现停用其他降压药物的可能性可能相当。
不同MRA（盐皮质激素受体拮抗剂）的不良事件发生率可能存在差异
生活质量的差异可能源于药物不良事件发生率的差异。
生活质量差异可能独立于不良事件发生情况而存在，但需要通过设计严谨、周期足够的头对头比较研究才能明确。
尽管专门针对原发性醛固酮增多症（PA）的高质量成本效益建模数据十分有限（表10），但指南制定小组（GDP）仍对药物治疗的预期成本进行了详细评估。
现有研究认为，现有聚焦于预期成本的研究结论未必适用于所有个体和国家，即使在资源丰富的医疗体系中也同样如此。
同时指出，在原发性醛固酮增多症（PA）领域构建成本效益模型将极为复杂，若缺乏高质量的剂量等效盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）对比研究作为支撑，相关工作将难以实施。
此外，对于青年或中年期确诊的原发性醛固酮增多症（PA），终身治疗模型需纳入治疗的长期成本，并将其与疾病负担减轻所带来的长期费用变化轨迹进行综合权衡。
然而，针对其他心血管疾病的成本估算研究一致表明，螺内酯的治疗成本显著低于依普利酮；而新型盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的治疗成本很可能最为高昂。
在原发性醛固酮增多症（PA）诊疗的成本建模研究中，鉴于未接受手术的患者需终身服用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗，预计除高龄患者外，药物成本将迅速成为所有成本构成中的主导因素。
指南制定小组（GDP）特别关注患者对药物耐受性及副作用风险的个体化担忧，并确认除成本因素外，个人偏好在选择盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）时具有重要作用。
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