原发性醛固酮增多症 X | 2025 TES临床实践指南

尽管患者对螺内酯耐受性的担忧确实存在，但在医学疗效研究中尚无科学依据支持将其他盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）作为替代螺内酯的一线疗法。成本考量或抗雄激素副作用风险可能作为次要考虑因素，且在比较螺内酯与其他MRA药物时这些因素往往具有显著影响。通过医患共同决策，可根据患者个体意愿在原发性醛固酮增多症（PA）治疗中选择非螺内酯类MRA药物。

近期发布的国际共识文件已明确阐述了优化盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗的具体目标与实施方案。随着针对新型MRA药物治疗原发性醛固酮增多症（PA）的新证据不断涌现，相关推荐意见可能需要更新，不过在今后多年内，显著的成本差异考量很可能仍是主导因素。

当前知识体系存在重要空白，亟需在以下领域开展深入研究：

· 当前需通过专门针对原发性醛固酮增多症（PA）设计的研究项目，对醛固酮合酶抑制剂进行疗效评估，以确定其在PA治疗体系中的最优定位；正在进行的盐皮质激素受体拮抗剂（如艾沙利酮）及醛固酮合酶抑制剂（如德氟司特）的临床试验，将有助于明确这些药物在PA治疗中作为单药或联合用药时的相对疗效。

· 需针对原发性醛固酮增多症（PA）开展以个体化临床终点为核心的研究。

· 需设计并研究更复杂的治疗模式，包括结合或不结合辅助药物治疗的外科手术或基于医疗操作的减瘤策略。

高血压人群中原发性醛固酮增多症（PA）筛查范围的扩大预计将提高该疾病的诊断率，这将增加对肾上腺CT和肾上腺静脉采血（AVS）等进一步检查的需求。在医疗资源有限的卫生系统中，专业设备、技术专家及后续诊疗服务的可及性可能分布不均，这些需求将构成严峻挑战。

在此情境下，若无法实施进一步检测，可考虑采用直接药物治疗方案——例如仅依据筛查结果便启动盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗。不同地区的资源差异凸显了潜在的不平等现象，其中农村和低收入地区面临的障碍最为突出。

通过实施简化诊断流程、建立区域性专科诊疗中心等适应性措施，可有效缓解这些挑战。要将原发性醛固酮增多症（PA）筛查广泛融入临床实践，关键在于将其整合至现有高血压管理框架中，并辅以临床医生和公众的规范化教育，同时建立持续监测机制以确保医疗效益能公平覆盖所有人群。为支持本推荐意见的落地实施并应对潜在挑战，指南提供了配套的PA筛查与管理路径图（图1-3）作为实用工具。

随着原发性醛固酮增多症（PA）筛查与诊断的增加，药物治疗需求将持续增长。最常用的靶向药物是盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs），这类药物通常供应广泛且价格低廉。对于无法耐受MRAs的患者（例如因其对雄激素或孕激素受体的影响），可考虑采用成本较低的二线治疗方案，如上皮钠通道（ENaC）抑制剂。

原发性醛固酮增多症常伴有顽固性或难治性高血压。研究证实醛固酮合成酶抑制剂能降低难治性高血压患者的血压，这进一步印证了醛固酮在顽固性高血压中的关键作用。

在原发性醛固酮增多症中，肾脏钠重吸收增加导致容量扩张和血压升高。钠重吸收增加源于醛固酮介导的肾脏盐皮质激素受体（MR）激活，进而导致肾脏ENaC表达与活化增强。ENaC活性增强促使远曲小管发生钠重吸收与钾排泄增加。钠-钾-氯通道（ENaC）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）反馈调节血压过程中钠排泄的主要调控因子。

与原发性高血压患者相比，原发性肾性高血压患者的终末期靶器官损伤更为严重，包括左心室肥厚、心肌纤维化、动脉僵硬度增加、肾小管间质纤维化、微量白蛋白尿及微血管病变。ENaC在心血管系统亦有表达，其激活可促进心血管纤维化、血管功能障碍及动脉硬化。

通过阻断MR或抑制ENaC激活来减少过量醛固酮的影响，可减轻原发性肾性高血压引发的高血压、钠重吸收及心血管损伤。这表明阿米洛利和氨苯蝶啶等钠通道抑制剂在原发性醛固酮增多症治疗中具有潜在应用价值。

问题10：上皮钠通道抑制剂与盐皮质激素受体拮抗剂（类固醇和非类固醇）是否应用于原发性醛固酮增多症的药物治疗？

该建议（见图3）不适用于螺内酯禁忌的临床情况（如高钾血症、晚期肾功能损害或妊娠），也不适用于因其他非抗利尿激素分泌异常（如心力衰竭）而需使用非螺内酯类盐皮质激素受体激动剂的情况。

该荟萃分析结果、详细证据摘要及证据决策表（EtD）可在线查阅：https:/guidelines.gradepro.org/profile/CssZc_4Ppmg。

专家组投票选定以下对患者重要的结局指标用于问题10的决策：1) 血压达标率 2) 抗高血压药物种类数，3) 抗高血压药物剂量，4) 收缩压（SBP）水平，5) 主要不良心血管事件（MACEs），6) 心房颤动，7) 脑卒中，8) 缺血性心脏病，9) 心力衰竭，10)   心血管死亡率、11)全因死亡率、12)不良事件。

该系统综述未发现任何直接比较ENaC抑制剂与MRA治疗原发性醛固酮增多症的研究，但少数研究比较了ENaC抑制剂与螺内酯（而非依普利酮）治疗顽固性高血压的效果。由于大多数顽固性高血压患者存在原发性醛固酮增多症，这些研究被作为继发性醛固酮增多症的间接证据。

规模最大的研究是PATHWAY-2研究的子研究，该研究是一项针对难治性高血压患者的随机、双盲交叉试验。结果显示螺内酯与氨苯蝶啶具有相似的降压效果。

在低肾素高血压且醛固酮/肾素比值升高（ARR）的受试者中，螺内酯、氨苯蝶啶、洛沙坦和噻嗪类（SALT）双盲交叉试验表明，螺内酯与高剂量氨苯蝶啶具有相似的降压效果。

多项小型研究也表明，在难治性高血压患者中，氨苯蝶啶和螺内酯的降压效果相当。在高血压伴超正常醛固酮分泌患者中，螺内酯疗效优于氨苯蝶啶。低肾素性高血压患者中，螺内酯与氢氯噻嗪/氨苯蝶啶复方制剂降压效果相当。在容量依赖性高血压中，螺内酯与三氨噻嗪均能降低血压，其中螺内酯效果更显著。

这些难治性高血压研究共同表明，当患者无法耐受螺内酯时，ENaC抑制剂可作为其可行替代方案。除具有相似的降压效果外，氨苯蝶啶和螺内酯对肺动脉高压患者的生活质量（QOL）改善效果相当。

氨苯蝶啶可能是肺动脉高压患者的有效降压药物。然而，由于缺乏针对肺动脉高压患者的直接对照试验，其疗效是否优于盐皮质激素受体拮抗剂尚不明确。

一项针对肺动脉高压患者的小型临床研究显示，低剂量氨苯蝶啶可在用药1至4周内控制血压，且疗效可持续长达20年。该疗效伴随血管功能改善（脉搏波传播速度反映心输出量、血管阻力及动脉僵硬度），且未发生心血管事件。高剂量氨氯地平可纠正PA患者低钾血症并使血压恢复正常。

基于间接证据推断时需重点假设：钠通道抑制剂与醛固酮受体拮抗剂在PA人群中可能产生相似的降压效果，故两者临床结局应相当。但需注意，钠通道抑制剂并非直接阻断醛固酮，因此其对醛固酮特异性靶器官损伤的影响可能与醛固酮受体拮抗剂存在差异。

• 目前尚无关于ENaC抑制剂在医学肺动脉高压治疗中成本效益的数据。然而，美国成本估算显示，同等疗效的氨苯蝶啶与螺内酯价格均较低廉。

• 因此，将氨苯蝶啶作为螺内酯的替代方案可能实现成本中立。（螺内酯成本效益讨论详见问题9）

• 鉴于钠通道抑制剂的临床降压效果与螺内酯相当，且成本均处于低位，未来任何基于钠通道抑制的治疗模型均可预期获得类似成本效益。

• 成本中性特性对黑人人群尤为重要，该群体更易患低肾素性高血压。现有证据表明，其中相当比例患者可能同时具有利德尔综合征类生化表型，该表型对钠通道抑制剂反应显著。

• 因此，将钠通道抑制剂纳入低肾素/肾素血管紧张素系统性高血压治疗方案，可促进医疗公平性。

尽管证据有限且间接，氨苯蝶啶在难治性高血压患者中降低血压的效果似乎与螺内酯相当（指南制定小组将其作为肾素-血管紧张素系统的替代指标）。两种药物均成本低廉且能改善生活质量，然而，缺乏直接比较ENaC抑制剂与MRAs在PA患者中的临床研究，因此无法确认阿米洛利是否能提供与MRAs相同的靶器官保护作用。

一项针对10名高血压和超正常醛固酮分泌患者的小型研究表明，螺内酯（400毫克/天）比阿米洛利（40毫克/天）具有更强的降压效果，再加上有明确证据表明MRA对PA有效（参见问题9），因此MRA应该是PA的首选治疗方法。当患者无法耐受螺内酯且无其他MRA可用时，氨苯蝶啶可作为原发性醛固酮增多症的替代治疗方案。

在将钠通道抑制剂视为MRA的替代或辅助疗法前，需通过严谨的临床研究填补诸多知识空白，包括：

• 比较钠通道抑制剂与醛固酮受体拮抗剂在PA中的疗效

• 研究钠通道抑制剂对PA靶器官损伤（包括心脏、血管及肾脏纤维化）的潜在长期影响

• 考虑不同亚型的PA患者群体，包括盐敏感型患者