北大医院虞巍教授解读系列之三：尿路上皮癌药物治疗新进展

大家好，我是北京大学第一医院泌尿外科的虞巍，前两周我们分别回顾了2019年上半年三大国际会议（美国ASCO-GU、欧洲EAU、美国AUA大会）中尿路上皮癌免疫治疗和手术治疗最新进展，本期探界说将为大家介绍来自AUA大会上尿路上皮癌的药物治疗研究进展：

1. 非肌层浸润膀胱癌(NMIBC)治疗新进展

BCG膀胱灌注仍然是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的标准疗法，尽管历史复发率达到30-40％。一项回顾性分析（poster number MP43-04）2000年至2015年间接受BCG膀胱灌注诱导治疗的NMIBC患者（n=422）。结果显示疾病复发率为41.5％，15.6％进行根治性膀胱切除术（RC），10.2％进展至MIBC或转移性膀胱癌，5.2％因疾病死亡。 5年RFS，CFS，PFS和CSS分别为59％，83％，88％和92％。在多变量分析（图1）上，较差的RFS与T1肿瘤，多灶性和既往BCG显著相关。

（图1）

对于BCG无反应的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，多药联合膀胱灌注试验数据有限。一项（poster number MP43-14）调查在卡巴他赛，吉西他滨和顺铂（CGC）组成的序贯膀胱内化疗的安全性研究（n=18），结果显示初始CR为94％，22％中位复发时间9.5个月，最近一次随访中，78％仍无病。对BCG无反应的NMIBC患者，热灌注化疗可能是一种治疗选择。一项多中心的欧洲回顾性队列研究（poster number PD13-10）纳入来自14个机构87名对BCG灌注治疗无反应NMIBC（尿路上皮癌）患者，进行丝裂霉素C热灌注化疗，结果显示中位随访15个月（IQR：8-29个月），44名患者发生疾病复发，PFS在24个月时为95％，在CIS疾病患者中，6个月完全缓解率为57％。

人们越来越关注为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者寻找有效的替代方案。 HIVEC-HR是一项随机试点研究（poster number MP43-08），旨在比较BCG和化学热疗（CHT）与丝裂霉素C（MMC）之间的疗效和安全性。研究结果显示高风险NMIBC患者CHT似乎在功效方面不逊色于BCG，此外，CHT患者的治疗依从性高于BCG治疗患者（图2-3）。

（图2-3）

2. 肌层浸润膀胱癌(MIBC)围术期治疗新进展（新辅助治疗）

cT2+尿路上皮癌患者根治术前新辅助治疗已被各大权威指南推荐，一项回顾性分析（poster number MP26-09）Mayo诊所在2002-2014年间行膀胱癌根治术的cT2+患者，旨在探索新辅助治疗的趋势对生存结局的影响。结果显示NAC的使用率从9.4% 提高到48.6% (p < 0.001) ，且病理完全缓解率（降期到pT0）也由9.4%提高到16.2% (p=0.076) 。5年生存率从35.7%提高到50.6%(p < 0.001)，10年生存率从23%提高到40.4% (p < 0.001)（图4）。

（图4）

约有30%-40%的膀胱癌病人在新辅助化疗后能达到病理上的完全缓解，但对于新辅助化疗不敏感的患者来说，进行新辅助化疗则延迟了手术时间。来自纽约的John Pfail博士纳入了美国国家癌症数据库2004-2015年共11,287名MIBC患者进行分析（poster number MP32-07），所有模型均根据病理分期进行分层。研究发现NAC+RC组的5年OS未44.7% (95% CI: 43.5 - 45.9, p < 0.001) ， 而直接RC组的为38.4% (95% CI: 37.4 - 49.4, p < 0.001) 。然而，直接接受全膀胱根治术的患者相比，新辅助化疗+根治后pT3或pT4的膀胱癌患者死亡风险显着增加(HR: 1.31，95% CI：1.23 - 1.39；HR: 1.22， 95% CI： 1.11 - 1.35; P< 0.001)， 总生存期也降低8.7个月 (23.5 vs. 32.2 mos.; P< 0.001) （图5）。

一项研究（poster number MP26-17）共纳入了231例原发MIBC患者和51例进展MIBC患者，观察NMIBC病史对新辅助治疗效果的预测作用。结果显示进展性MIBC组的5年肿瘤特异性存活率（CSS）为61.6％，显着低于原发性MIBC组（76.1％，p = 0.005）（图6），在原发性MIBC组中，新辅助化疗患者的5年CSS率为85.4％，显着高于未进行新辅助化疗的患者（71.5％，p = 0.023），但在进展性MIBC组中，使用和未使用新辅助化疗组间CSS无明显差异。

（图5）

（图6）

3. 肌层浸润膀胱癌(MIBC)围术期治疗新进展（辅助治疗）

一项评估辅助化疗（ACH）对根治性膀胱切除术（RC）治疗的肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者生存结果的影响：随机试验的系统评价和荟萃分析（poster number MP26-04），8项随机对照试验，共979名患者。结果显示RC后的ACH可改善MIBC患者的生存结果。对于局部晚期MIBC患者，ACH的有益作用可能更为明显（图7-8）。

（图7）

（图8）

4. 膀胱癌靶向治疗新进展

一项探索Vofatamab单药或联合多西他赛在mUC患者的疗效与安全性研究（poster number PD47-08），结果Vofatamab既可以单独使用，也可以在每3周的时间内与D联合使用，且可耐受。

一项探索FGFR3突变及FGFR3表达对于根治性膀胱切除术后患者的预后影响（poster number PD52-02）。结果FGFR3突变的患者很少出现P53改变，为RC术后带来益处。与过表达FGFR3的患者相比，具有FGFR3突变的患者可能更有可能从抗FGFR3治疗中受益。

尿路上皮癌药物研发仍在继续，未来还需要更多的数据和更多的研究证明治疗的可靠性，对生物标志物和分子分型的深入探索以让更多患者获益。