TMB在尿路上皮癌免疫治疗中的作用

随着对免疫学和分子生物学的深入了解，越来越多预测肿瘤免疫治疗临床缓解的潜在生物标记物被发现，如：肿瘤细胞PD-L1表达、CD8+T效应基因表达谱 （GEP）、肿瘤浸润淋巴细胞及其PD-L1表达、TCGA亚型群、及肿瘤突变负荷（TMB）（图1）。

目前科学的免疫治疗仍处于探索阶段，TMB有望成为理想的生物标志物，指导选择有效的抗肿瘤治疗和检测手段。

TMB（Tumor Mutation Burden）是用来反映肿瘤细胞中总的基因突变程度的一个指标，通常以每兆碱基肿瘤基因组区域中包含的肿瘤体细胞突变总数来表示。

突变率高，导致肿瘤产生新抗原较多，肿瘤被免疫系统识别的可能性也越大，理论上免疫治疗的效果越好。

2013年Eric Lander和Gad Getz与Peter Campbell和Michael Stratton团队先后在Nature上发表多癌种大量肿瘤样本体细胞突变负荷分布，研究利用全外显子组测序和全基因组测序，分析来自于27种肿瘤3083个样本，结果显示膀胱癌突变率很高，体细胞平均突变率为7.7每兆碱基，仅次于黑色素瘤和肺癌膀胱癌，泌尿系肿瘤中膀胱癌突变率最高，其次为肾透明细胞癌、前列腺癌（图2）。从汇总数据可看出，尿路上皮细胞癌的免疫治疗客观缓解率（ORR）较高（图3）。

图 2

图 3

一项迄今为止规模最大、最全面的关于TMB预测肿瘤免疫治疗的疗效的研究，于2019年发表在《Nature Genetics》杂志，分析了1662名接受过PD-1抗体等免疫治疗的癌症患者的TMB数据以及5371名未接受过免疫治疗的癌症患者的TMB数据，同时随访了每一位患者的生存数据。

研究结果显示：如果把每个癌种里TMB最高的10%或者20%的病人，定义为TMB高的人群，余下的人群定于为TMB低的人群，几乎对于所有肿瘤，高TMB人群的总生存期明显长于TMB低的人群，中位总生存时间能相差40%（图4）。

图 4

一项评估Atezolizumab用于局部晚期和转移性尿路上皮癌患者疗效的单臂、多中心、双队列II期临床试验，分为两个队列，队列1入组一线治疗顺铂不耐受局部晚期和转移性尿路上皮癌患者；队列2入组铂类化疗失败后局部晚期和转移性尿路上皮癌患者，两个队列均将与缓解和生存相关的生物标志物作为探索性终点。

Atezolizumab一线单药治疗结果显示：肿瘤突变负荷（TMB）与治疗缓解相关，治疗缓解患者TMB较高（图5）；Atezolizumab二线单药治疗结果显示：TMB可独立预测治疗缓解情况（图6）。

图 5

 图 6

免疫治疗的发展是肿瘤治疗的伟大突破，寻找预测疗效的生物标记物可以使免疫治疗实现个体化，TMB的深入探索将助力精准免疫治疗的发展，为肿瘤患者提供更多的临床获益。

[1]Stühler V.et al. Molecular predictors of response to PD.1/PD.L1 inhibition in urothelial cancer.World J Urol. 2018 Oct 29. doi: 10.1007/s00345-018-2538-6.

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责任编辑：榭小仙

审核校对：陈仁宗