免疫治疗未来方向探索与发展

膀胱癌是男性泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤，已成为欧美国家的第九位常见恶性肿瘤。我国近年来膀胱癌的发病率和病死率也呈逐步上升态势。自20世纪70年代，免疫治疗--膀胱灌注BCG成功应用于非肌层浸润性膀胱癌后，成功打破了膀胱癌研究和治疗停滞不前的状态。如今，随着免疫治疗的发展，其在膀胱癌中已经获得重大突破¹。

目前，国内外已陆续研发和上市多个PD-1/L1抑制剂，抗肿瘤疗效确切^2-7，但免疫治疗面临的挑战也随之而来：比如为什么有些患者对免疫治疗有响应，而另一些患者对免疫治疗完全没有响应？免疫治疗的ORR能否更高¹…… 

因此，未来的研究应更加深入地探索影响抗肿瘤免疫治疗的因素，以进一步提高免疫治疗在膀胱癌中的疗效。

一、治疗时机的探索：免疫治疗作为新辅助治疗

初步研究已显示新辅助治疗在MIBC患者中的疗效和安全性。多项探究免疫治疗联合放疗、基于铂类的化疗、其他免疫检查点抑制剂和靶向治疗的研究正在进行（表一）⁸。目前，PURE-01研究（NCT02736266）及ABACUS（NCT02662309）研究已于2019EAU大会发表初步结果：

➤PURE-01研究为开放单臂II期临床试验，入组50例MIBC患者，进行Pembrolizumab新辅助治疗，研究结果显示pCR 42%；与URI/RISC数据库中接受新辅助化疗患者相比，Pembrolizumab新辅助治疗8个月无事件生存率为90.1% vs. 71.5%，1年OS 89.6% vs. 71.6%

➤ABACUS研究入组74例顺铂不耐受MIBC患者，接受Atezolizumab 1200mg Q3W（0周和第3周）治疗，68例患者终点疗效可评估。研究显示：所有患者pCR 29%，PD-L1+患者pCR 40%，PD-L1-患者pCR 16%。

二、联合治疗对疗效的影响：免疫治疗联合其他抗肿瘤治疗

基于免疫检查点治疗在其他类型肿瘤（如，肺癌）中的疗效和安全性数据，阿特珠单抗和帕利珠单抗等在多项Ⅲ期临床试验中正在进行免疫治疗作为前线治疗，联合或不联合化疗治疗转移性UC的疗效（表二）。而同时为了提高PD-1靶向抑制剂的疗效，多项临床试验开始探索新型的联合治疗策略，如联合其他检查点抑制剂，CTLA-4等⁸。目前，PIVOT-02研究已于2019EAU大会发表了初步结果：

➤入组34例顺铂不耐受或拒绝系统治疗mUC患者接受NKTR-214(IL-2)联合Nivolumab治疗，初步结果显示：在疗效可评估的23例患者中，ORR为48%（11/23），CR 17%(4/23)，DCR 70%(16/23)，PD-L1+患者ORR 56%，PD-L1-患者ORR 50%。

（表二）

多方向的探索将使临床更加了解免疫治疗的价值，免疫治疗的临床使用更加规范，未来将有更多的肿瘤患者能够受益于免疫治疗。哪些患者可优选免疫治疗？免疫治疗能否成为抗肿瘤的标准治疗？随着研究的深入，相信这些疑问将依次揭开，人类对抗肿瘤将进入新的治疗时代！

1. 中国癌症杂志.2018;28(2):81-87.

2. Poster Number: 76P   European Society for Medical Oncology–Immuno Oncology Congress 13–16 December 2018, Geneva, Switzerland.  

3. Sharma P, Retz M et al. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):312-322.

4. Bellmunt J, de Wit R et al. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026.

5. Rosenberg JE, et al. Lancet. 2016 May 07; 387(10031): 1909–1920.

6. Powles T, et al. JAMA Oncol. 2017 Sep 14;3(9):e172411.

7. Patel MR, et al. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):51-64. 

8. Curr Urol Rep. 2018 Nov 7;19(12):109. doi: 10.1007/s11934-018-0851-7.

责任编辑：榭小仙

审核校对：陈仁宗