病例分享|探界·膀礴聚“例” 泌尿外科中青年医生免疫治疗病例挑战赛第七场（参赛病例02）
编者按
病 例 分 享
基本资料：
李XX，46y/M，ECOG 0分
患者2017-2起出现肉眼血尿伴尿频尿急尿痛，外院电切病理腺性膀胱炎，未规律治疗
2019-9起出现右侧肾脏积水，至我院就诊
2019-10 我院行右侧PCN术后行PET-CT
2019-10 PET-CT: 膀胱左侧壁及后壁增厚伴FDG代谢异常增高，累及双侧输尿管开口，局部与左侧精囊腺、前列腺分界不清，考虑肿瘤性病变；伴双侧髂外血管旁LN转移
既往史：
吸烟1包*15年=15包年
否认职业暴露、染发、草药暴露史
否认家族史
否认高血压、糖尿病、自免病、其他慢性疾病史
2019-10 PET-CT 延迟成像：
膀胱左侧壁及后壁增厚，累及双侧输尿管开口，局部与左侧精囊腺分界不清，利尿延迟显像FDG代谢异常增高SUVmax=32.3。
双侧髂外血管旁见多枚淋巴结影，较大者约15*10mm位于左侧，利尿延迟显像FDG代谢增高，SUVmax=25.2-28.5
2019-10 诊断性电切：
术中所见：膀胱三角区可见电切疤痕，后顶壁可见粘膜下巨大隆起
“顶壁随机活检1、右侧壁随机活检”：尿路上皮原位癌；“顶壁随机活检2”高级别乳头状尿路上皮癌，伴原位癌；“三角区实质样新生物”高级别浸润性尿路上皮癌，侵犯神经束
实验室化验基本正常，Scr 78
诊断：
高级别浸润性尿路上皮癌
临床分期 cT4aN2M0
高危因素：合并cis，侵犯神经
建议MDT
文献复习：肌层浸润性膀胱癌MIBC预后较差
Shariat, S. F. et al. The Journal of Urology 2006, 176 (6 Pt 1), 2414–22.
文献复习：SWOG 8710 – MIBC新辅助化疗奠基石
SWOG8710研究首次前瞻性地揭示对于MIBC，MVAC方案新辅助化疗相比直接RC带来生存获益
Grossman, H. B. et al. 349, 859–866 (2003).
文献复习：新辅助化疗是MIBC治疗的一线推荐
International Collaboration of Trialists et al. J. Clin. Oncol. 2011, 29 (16), 2171–2177.
指南复习
对于cT2-4aN0M0的MIBC，推荐含顺铂的新辅助化疗+根治性手术
文献复习：区域淋巴结转移（cN1~3）的治疗选择
Galsky, M. D. et al. J. Clin. Oncol. 2016, 34 (22), 2627–2635.
2020 膀胱尿路上皮癌治疗 – 百花齐放
化疗仍是基石
免疫成为主流
靶向方兴未艾
ADC初露锋芒
MDT Panel 第一次：
泌尿科
建议RARC+ePLND
建议新辅助化疗，可选新辅助免疫治疗
尿流改道根据新辅助治疗效果决定
肿瘤科
标准方案GC新辅助化疗
完善分子亚型+PD-L1染色+基因检测，决定是否同步新辅助免疫
放疗科
暂无新辅助放疗指证
术后根据病理情况，是否辅助放疗
病理科
免疫组化：ki-67（40%）、P53（-）、CK5/6（+）、CK14（+）、HER-2（0）、CD44（+）、CK20（-）、GATA3（-)、P16（+）
PD-L1（15%）
分子亚型检测：符合Basal型
基因检测
TMB: 15.3 mut/MB
MSS，无DDR，FGFR alt（-）
文献复习：MIBC患者新辅助单药免疫治疗初现曙光
文献复习：BLASST-1研究
纳入符合RC资格的顺铂耐受MIBC患者（cT2-T4a，N≤1，M0）；患者每21天接受：D1顺铂70mg/m²IV，D1D8吉西他滨1000mg/²IV，D8Nivolumab360mg IV治疗方案4周期，并在6-8周内行RC术
主要终点为病理缓解率（≤pT1，N0），次要终点为安全性与2年PFS
文献复习：MIBC新辅助免疫治疗
文献复习：PD-L1 IHC 染色
PD-L1 IHC染色仍作为目前应用最广泛的IO标记物
PD-L1阳性可作为较好的阳性预测标记物：ORR高、预后好
PD-L1限制在于选择合适抗体、阳性Cut-off值、TC/TC+IC
文献复习：生物标记物 – TMB
肿瘤突变负荷TMB作为目前研究较多的IO标记物
高TMB肿瘤ICB反应较好
文献复习：膀胱癌分子分型
Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2014, 507 (7492), 315–322.
Aine, M. et al. European Urology 2015, 68 (6), 921–923.
Kamat, A. M. et al. Lancet 2016.
文献复习：膀胱癌–分子亚型时代的探索
仁济团队研究数据：
中国人群Basal占比约为25%
中位RFS 18.5个月，中位OS 30.4个月，预后极差
EAU Poster 2017、2019
Basal-like亚型肿瘤PD-L1表达更高，是一种对免疫治疗更敏感的亚型
Luminal亚型中，Immuneinfiltrating亚型，是潜在的免疫治疗敏感亚型
FGFR3突变的luminal亚型对ICI反应差，FGFR抑制剂可能是更好的选择
MDT Panel 第二次：
考虑该患者：
年轻，ECOG 0分
PD-L1阳性
高TMB
Basal亚型
适合顺铂
综合以上，建议新辅助免疫联合化疗 NACI
GC方案化疗21天方案 d1d2d8 4疗程
PD-1 q3w方案 d8 4疗程
疗程结束后复查影像学，再次MDT
新辅助化疗+免疫治疗：
2019-11 开始GC方案新辅助化疗+PD-1新辅助免疫治疗
吉西他滨 d1d8 + 顺铂 d1d2 + PD-1 d8 q3w
AE：
CTCAE 2级白细胞下降
CTCAE 1级皮疹
CTCAE 2级肝损（AST、ALT升高）
无irAE
影像学评估：
iPR
NACI 前
NACI 2疗程后
NACI 4疗程后：
2020.2 PET-CT
膀胱癌综合治疗后，双侧输尿管入膀胱处FDG代谢增高，考虑肿瘤活性残留可能，较前次检查（2019.10.24）膀胱壁病灶明显缩小
右侧髂血管旁转移淋巴结体积减小、FDG代谢减低，原左侧髂血管旁淋巴结基本消失
MDT Panel 第三次：
核医学
iPR ycT1N1M0
泌尿科
行RARC+ePLND
考虑复发风险较高，建议行回肠通道术
肿瘤科
待术后病理决定辅助治疗
放疗科
术后根据病理情况，是否辅助放疗
手术治疗：
2020-3 我院机器人辅助全膀胱切除+扩大淋巴结清扫+Bricker
术后病理：全膀胱+前列腺切除标本
全膀胱：未见肿瘤组织残留，纤维组织增生、慢性炎，符合治疗后反应。
“左髂外动脉旁淋巴结”（2/7）见癌转移。“骶前淋巴结”（0/5）、“腹主动脉旁淋巴结”（0/4）、“右髂外动脉旁淋巴结”（0/10）、“右髂内动脉旁淋巴结”（0/3）、“左髂血管闭孔旁淋巴结”（0/6）、 “左髂内动脉旁淋巴结”（0/6）均阴性。
剥离面、尿道切缘、前列腺、左右输精管精囊腺、尿道两侧切缘、 “左、右输尿管残端”、“尿道残端”均阴性。
分期：ypT0N2M0
MDT Panel 第四次：
泌尿科
术后病理ypT0N2M0，考虑NACI有效，建议辅助治疗
密切随访
肿瘤科
同意辅助化疗
可选辅助免疫治疗，建议序贯治疗
放疗科
考虑R0切除，暂无辅助放疗指证
2020-4 开始GC方案辅助化疗2疗程
2020-6 复查影像（-）
2020-6 开始PD-1辅助免疫治疗
精准治疗：
对于 MIBC 免疫治疗 精准治疗的一些问题：
Right Tumor选择合适的肿瘤：分子标记物
Right Patient选择合适的患者：临床参数
Right Time选择合适的时机：治疗窗，治疗线数
本病例仍存在讨论之处：
辅助治疗？
放疗？
进展后治疗选择？
总结：
致谢：
