病例分享|探界·膀礴聚“例” 泌尿外科中青年医生免疫治疗病例挑战赛第九场（参赛病例03）
编者按
病 例 分 享
基本情况：
李某某，男，66岁，ECOG 0 分
2012-04 因“无痛性肉眼血尿”于A院就诊，彩超提示膀胱占位，行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理示膀胱低级别乳头状尿路上皮癌。
术后不定期膀胱灌注+膀胱镜检查。
2015、2017年两次复发，行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理示膀胱高级别尿路上皮癌，可见肌层侵犯。
患者拒绝接受根治性全膀胱切除术。
吸烟史：10支/天×35年
否认职业接触史
否认家族史
否认高血压、糖尿病、冠心病、甲减等心血管及其他慢性疾病史
再次复发：
2018-05：泌尿系CT（外院）示：1.膀胱多发占位，累及双输尿管壁内段，双侧肾盂、肾盏及输尿管明显扩张积液。2.双肾结石。
手术：经尿道膀胱镜检查+经皮双肾造瘘术。
术中见尿道粘膜菜花样新生物，膀胱内弥漫性大片菜花样肿瘤，膀胱内结构混乱，无法辨别膀胱三角区、输尿管嵴等标志性解剖部位，无法寻及双侧输尿管开口，遂改行双肾造瘘术
根治手术：
2018-08 行腹腔镜根治性膀胱切除术皮肤+输尿管腹壁造口术。
术后病理（外院，根治性全膀胱切除标本）：膀胱壁高级别浸润性尿路上皮癌，肿块大小7.5cm*6cm*6cm：癌组织浸润至固有肌层。脉管内未见癌栓；神经未见明确癌组织侵犯。前列腺、双侧精囊腺和输精管均未见癌累及。标本输尿管切缘、尿道切缘和环周切缘均未见癌残留。淋巴结未见癌组织转移。病理分期：Ⅱ (T2b，N0，M 0 ) 。
术后2018年12月、2019年3月复查，未见明显转移复发，之后未再复查。
2019年8月，输尿管腹壁造口旁出现“疙瘩”，未重视，未就诊
2019年10月， “疙瘩”变多、变大，当地就诊复查
CT提示双侧J管置入后改变，双侧肾盂轻度扩张积水；2. 腹前壁多发软组织结节，大者约2.1×2.8cm，结合病史考虑转移；3.肝脏转移瘤，大者约1.4×1.7cm；4.两肺多发小结节，密切随访。
予吉西他滨+顺铂，d1、8用药，三周一次化疗
用药四周期，腹部肿块仍逐渐增大。
2020-01：胸腹部CT示较化疗前进展。建议至上一级医院进一步治疗。
因疫情耽误，患者推迟至于2020-04来我院就诊。
2020-04-15，CT胸部+全腹部平扫+增强：
2020-04-16，ECT-全身骨显像示：1.第8胸椎放射性摄取增高，请结合胸部CT。2.下腹部大片放射性浓聚影,为造瘘后局部尿液,骨盆处骨质情况请结合CT。
MDT讨论
病例特点：男性，膀胱高级别尿路上皮癌术后一年余出现肝肺等多发转移，晚期一线吉西他滨加顺铂治疗失败，进展较快
放疗科：肿瘤负荷大，转移多，先行全身治疗再考虑局部放疗
肿瘤科：免疫治疗±紫杉醇类化疗，可行基因检测
泌尿外科：免疫治疗+靶向治疗
靶向治疗：起效迅速、深度缓解，在部分患者中长期获益显著，但仍有部分患者最终会经历耐药
免疫治疗在部分患者中疗效持久，但起效慢、缓解率低
“可乐”组合 — 帕博利珠单抗（Keytruda ）+ 仑伐替尼（Lenvatinib）
仑伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制血管内皮生长因子及其受体家族的激酶活性。它还抑制其他与肿瘤相关血管生成、肿瘤生长和肿瘤进展相关的受体酪氨酸激酶。仑伐替尼目前尚未获批用于膀胱癌。
靶向疗法能够增强“癌症—免疫循环”中的肿瘤抗原性、T细胞启动/运输/浸润等环节，对免疫疗法起到协同增强作用。尤其是针对血管内皮生长因子（VEGF）通路的靶向疗法，不仅能够对肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成产生直接的影响，还能够影响肿瘤细胞抗原性以及瘤内 T 细胞浸润。
文献复习
基因检测
疗效预测：PD-L1表达水平，微卫星高度不稳定（MSI-H），错配修复缺陷（dMMR），肿瘤突变负荷（TMB），DNA损伤修复（DDR）。
免疫治疗相关检测结果
检测情况：PD-L1表达阴性，微卫星稳定，TMB= 8.99muts/Mb。
基因检测结果说明
受检样本PD-L1表达为TPS＜1%以及CPS＜1，微卫星稳定，但TMB数值为 8.99Muts/Mb，处于较高水平，且检出免疫疗效正相关TP53有害突变，提示患者可能对免疫治疗响应有响应。
检测到CCND1扩增，提示患者可能对哌柏西利敏感；检测到CDKN2A缺失，提示提示患者可能对临床试验期药物 Ilorasertib 敏感；检测到FGFR1扩增，提示患者可能对药物 Erdafitinib， AZD4547 敏感；但是以上靶向药物证据级别均不高，不建议采取以上药物的靶向治疗。
此外，还检测到多个意义未知突变。
综合以上结果，患者TMB虽然较高，可能对免疫抑制剂有响应；但尚未达到FDA批准的免疫治疗TMB>10的标准。
有研究报道安罗替尼可增强免疫检查点抑制剂的活性，因此可以尝试使用安罗替尼联合PD-1免疫抑制剂的治疗方案。
2020-04-21开始用药：替雷利珠单抗+盐酸安罗替尼治疗 21天一周期。
替雷利珠单抗 200mg 三周一次。
盐酸安罗替尼 12mg/次/日，空腹， 连续口服2周停1周。
用药9周后复查。
ICI引起炎症副作用，可累及各器官系统
治疗相关AE
CTCAE 3级：手足综合征
CTCAE 2级：白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、高血压、甲减
CTCAE 1级：肝功能异常、乏力、光敏性皮炎、蛋白尿、贫血
联合用药不良反应处理
与联合用药是否相关？
与免疫治疗相关？靶向药治疗相关？
是否需要减量还是停药？
是否需要MDT会诊？
不良反应 — 皮肤、手足
免疫治疗：
常见，包括斑丘疹样皮疹、瘙痒、湿疹、银屑病、苔藓样皮炎、大疱性类天疱疮、结节病、白癜风、皮肌炎和狼疮样反应。
靶向药治疗：
手足综合症：手脚麻木，感觉迟钝或异常，皮肤肿胀，红斑，脱屑，皲裂，硬结样水疱以及疼痛。
皮疹：好发于脸部或身体，面部皮疹、身体出现的斑丘疹和伴小脓疱的身体红斑。
个人体会：
患者身体状况评估：心、肝、肺、肾、内分泌、血
与患者充分沟通
不良反应及时处理
疗效的评估
患者的健康教育：鼓励患者在症状一出现或加重及时报告，并至附近医院就诊
个人思考：
建立和完善随访制度，对患者进行全程化管理。
免疫治疗与靶向药物联合使用的时机、剂量、组合方式等仍需探讨。
联合用药时不良反应的程度增加和种类叠加，对管理经验和医院综合实力提出更高的要求。