【EAU2020】山重水复—泼尼松更换为地塞米松方案在阿比特龙对于mCRPC患者治疗中的疗效研究
第35届欧洲泌尿外科协会（EAU）年会于2020年7月17日—7月26日召开，受到全球新冠疫情的影响，原定于荷兰阿姆斯特丹的线下会议首次采取了线上网络会议的形式召开。前列腺癌作为泌尿系肿瘤一个重要的分支，依旧是此次会议的热点。
去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）作为前列腺癌的终末阶段，若不采取有效治疗手段，其病程会加速进展，所以其生存获益仍然有限，一项早期研究显示，mCRPC患者在不采取有效治疗的情况下，其中位总生存（OS）仅为12.3个月[1]。现有的新型药物（包括各种新型内分泌药物、化疗药物和免疫治疗药物）能够使mCRPC获得的显著生存获益在2.4-4.8个月之间[2-9]。因此如何使mCRPC患者得到有效的治疗方式，获得最大的生存获益，依旧是临床上mCRPC治疗的难题。2020年的EAU大会报道，联合使用的类固醇激素泼尼松更换为地塞米松方案，对一部分经阿比特龙治疗后发生生化进展的mCRPC患者可能仍具有有效的抗肿瘤作用[10]。
该研究是来自2015至2019年西班牙的一项多中心的数据回顾：共纳入了129名mCRPC一线接受AA+P（阿比特龙+泼尼松） 10mg/天治疗的患者，其中47人在发生无症状生化进展后接受了泼尼松更换为地塞米松 0.5mg/天的治疗，并维持地塞米松治疗，直到发生影像学进展或临床进展（按照PCWG3标准）。平均随访28.5个月（SD14.3）。临床和生化指标每月评估一次，影像学每3-6个月评估一次。 主要分析指标：无进展生存期（PFS）和PSA反应率（根据 PCWG3定义为PSA下降>50%）。
结果显示：AA+P的激素敏感性（hormone-sensitivity，HS）时间的平均数是60.4个月（SD 46.4）。AA+P的生化PFS（biochemical PFS，bPFS）平均数是13.1个月（SD 9.7）， 66%的患者PSA下降>50%，PSA最低点的中位数是18.69ng/mL（IQR 2.14 - 15.42）。
其中47人在AA+P治疗发生无症状生化进展后，转用AA+D（阿比特龙+地塞米松），PSA保持稳定及下降的患者比例为59%，bPFS平均数是5.4个月 (0-18)，影像/临床PFS（radiological/clinical PFS，rcPFS）是8.3个月（SD 6.6），21%的患者PSA下降>50%，PSA最低点的中位数是24.57ng/mL（IQR 9.26 –7.13）。其中没有发生III/IV级毒性反应，无降低剂量或停药。
因此，在阿比特龙治疗无症状生化进展患者中使用泼尼松更换为地塞米松方案部分患者可出现新的PSA应答并延长PFS，而不会增加毒性。多因素分析还显示，AA+P的HS时间和PSA最低点都是泼尼松更换为地塞米松方案后反应良好的因素。
自2015年阿比特龙在中国获批，其作为一种新型内分泌药物，成为了应对mCRPC的有效治疗手段之一。COU-AA-302研究结果显示：一线使用醋酸阿比特龙加泼尼松方案对比单纯ADT治疗组总生存期和影像学无进展期均显著延长，被EAU和NCCN指南列入mCRPC一线治疗强推荐方案[5]。
随着阿比特龙临床使用经验的增加，临床医生发现mCRPC患者在阿比特龙长期治疗下发生生化进展后，其联合的类固醇激素由泼尼松更换为地塞米松方案继续治疗，有一部分患者PSA水平的升高能够被有效抑制，究其原因，可能有以下几种机制：1、糖皮质激素受体的激活会导致耐药性的发生：地塞米松的当量剂量比泼尼松的每日剂量明显更低，因此“类固醇转换”后糖皮质激素受体被激活的比例大幅下降；2、耐药性是继长期使用泼尼松而导致的体细胞AR点突变引起而非地塞米松。3、耐药性是继发于盐皮质激素受体的激活，相比于泼尼松，地塞米松与盐皮质激素受体的亲和力较低。4、其他可能有助于地塞米松在CRPC中发挥活性的因素，包括单独给药[11]。
基于以上观点，我们也在思考，mCRPC患者在阿比特龙治疗发生生化进展后更换泼尼松为地塞米松，是否能使患者受益？何种特征的患者能够获益更多？
早在2014年关于阿比特龙治疗CRPC患者的一项回顾性研究中发现，10 mg/天 泼尼松龙或泼尼松换用地塞米松0.5–1 mg/天，能够使40%的患者出现持续的PSA反应[11]。而此次EAU年会的研究也揭示了在阿比特龙治疗mCRPC方案中，泼尼松更换为地塞米松能够继续延长患者无进展生存期（PFS），而使患者受益。
今年的ASCO GU大会上，四川大学华西医院也报道了他们在2016年至2018年接受阿比特龙加泼尼松治疗耐药后，类固醇激素联合药物由泼尼松换为地塞米松的43例mCRPC患者，发现在再次活检组织中AKR1C3阳性表达患者比阴性表达患者有更短的无生化复发生存时间（bPFS），PSA下降30%的比例也更低[12]。
由此可见在阿比特龙治疗中联合的类固醇激素由泼尼松更换为地塞米松方案是一种经济且安全的替代方案，它也初步显示出了积极的结果，成为一部分mCRPC患者阿比特龙治疗后发生生化进展的一种临床选择，这使阿比特龙治疗有效时间的延长成为可能，并可能最终延长患者的总生存时间。
严维刚 教授
北京协和医院泌尿外科副主任，主任医师，教授，博士生导师。
中华医学会泌尿外科学分会微创学组委员；北京医师协会泌尿外科专科医师分会副会长；北京医师协会泌尿外科专家委员会秘书；《中华泌尿外科杂志》编委；北京市自然科学基金评审专家。研究方向为泌尿肿瘤及微创泌尿外科，重点为前列腺癌、肾癌及肾上腺肿瘤。以第一作者或通讯作者发表论文40多篇，其中20多篇为SCI 收录 。
声明：本内容仅代表嘉宾观点，不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！