大家泌谈 | 新一代GnRH拮抗剂——地加瑞克临床研发历程
来自南昌大学第一附属医院的孙庭主任为大家分享新一代GnRH拮抗剂——地加瑞克临床研发历程。
鉴于临床前实验获得良好结果，研发人员随后进行多项临床试验以探究地加瑞克治疗前列腺癌的疗效、安全性、给药剂量等问题。
Ⅰ期临床试验主要验证药效和药代，结果显示①皮下和肌肉注射相对于静脉注射给药，半衰期更长；②地加瑞克药代动力学具有剂量和浓度依赖性1。随后研发人员在多地区开展Ⅱ期临床试验以验证药物治疗前列腺癌的疗效，探索最佳给药剂量。
1.英国随机Ⅱ期试验，共纳入129名不同分期的前列腺癌患者（55-87岁），分别接受三种不同剂量的治疗方案（在治疗的第0、3、28天给皮下注射如下剂量地加瑞克：80/80/40、80/-/20、40/40/40，每28天1疗程）。研究显示，给药方案80/80/40是最有效的，睾酮降至≤0.5ng/ml。随访6个月，三组患者分别有87.5%、72.2%、58.8%睾酮≤0.5ng/ml。
2.多中心，随机，剂量爬坡Ⅱ期临床试验，入组172例（48-89岁）不同分期前列腺癌患者。分别给予皮下注射不同浓度（20mg/ml～60mg/ml）地加瑞克120mg～320mg，在第3、28天，通过测量睾酮和前列腺特异性抗原（PSA）对169例患者进行疗效评估。结果显示：地加瑞克呈现剂量和浓度依赖效应。96%的患者在240mg(40mg/ml)给药剂量可达去势（睾酮≤0.5mg/ml），是最有效的方案2。
3.在北美进行的开放性标签，随机Ⅱ期试验，共入组127例病人，平均年龄为76岁（47-93年），随机分为两组，初始剂量为200mg，随后维持剂量为每月给药60mg（200/60）或80mg（200/80），所有给药均为皮下注射。共87/127例（69%）患者完成研究，结果显示：给药第三天，89%的患者睾酮≤0.5ng/ml，组间无统计学显著差异。1个月后，88%的患者睾酮≤0.5ng/ml（维持剂量60mg 组VS维持剂量80mg组=93% vs 83%；p=0.073）。整个随访期间，86%维持剂量60mg组患者与77%维持剂量80mg组的患者睾酮水平≤0.5ng/mL。治疗一个月后睾酮≤0.5ng/ml患者，1年后有93%维持剂量60mg组患者、98%维持剂量80mg组患者睾酮持续≤0.5ng/mL（p=0.669）。两组患者在给予地加瑞克治疗14天、56天后，PSA下降50%、90%，1年后PSA中位水平下降96%。二氢睾酮（DHT）、黄体生成素（LH）水平均快速下降（给药后3天下降超过80%）3。
4.欧洲和南非进行的探索剂量Ⅱ期临床试验，共入组187例平均年龄72岁（52～93岁）前列腺癌患者。患者随机分为6组，分别给予地加瑞克初始剂量240或200mg，维持剂量分别为每月80、120、160mg的方案治疗，所有给药均为皮下注射，共147/187例（78%）患者完成试验（图1）。
图1 欧洲和南非进行的探索剂量 II 期临床试验给药方案
结果显示：在给药第3天，88%初始剂量200mg组患者及92%初始剂量240mg组患者睾酮水平降至≤0.5ng/mL。治疗1个月，初始计量240mg组患者睾酮水平≤0.5ng/ml比例明显较200mg初始剂量组患者高（95% vs 86%；p=0.048）。（图2）
图2 地加瑞克240mg给药后各指标较基线改变，睾酮抑制优于200mg组
至随访结束，在给予维持剂量160mg组患者血清睾酮水平维持≤0.5ng/ml比例达100%，所有患者的PSA水平降低97%～98%，PSA降低90%所需中位时间为8周4。（图3）
图3 各治疗组在研究期间PSA得到很好控制
患者多数不良事件为轻到中度，约11%～13%患者出现至少一种严重不良事件。最常见的不良事件包括：剂量依赖性潮热（27～48%）、疲劳（3～23%）、注射部位疼痛（3～19%）。
Ⅱ期临床试验显示，初始剂量240mg，维持剂量80或160mg是适当的给药剂量。
随后进行的随机、开放性Ⅲ期临床试验，2006年2月至2007年10月间共入组610例前列腺癌患者，中位年龄为72岁（50-98岁），中位PSA19ng/ml，睾酮3.93ng/ml。患者随机分为3组，A组：地加瑞克初始剂量240mg（2×3ml s.c.），维持剂量80mg/月（1×4ml s.c.）；B组：地加瑞克初始剂量240mg（2×3ml s.c.），维持剂量160mg/月（1×4ml s.c.）；C组：亮丙瑞林7.5mg/月（1×1ml i.m.）。试验的主要研究终点为给药后28～364天，睾酮≤0.5ng/mL。（图4）
图4 三期临床试验给药方案
结果显示A～C 3组患者达到主要研究终点的比例分别为97%、98%和96%，证实地加瑞克治疗前列腺癌疗效非劣效于亮丙瑞林。给药3d后，96.1%A组患者及95.5%B组患者睾酮水平迅速降至≤0.5ng/mL，而C组无患者达到，甚至睾酮水平上升约65%。（图5）
图5 地加瑞克组第一个月睾酮较基线改变，快速去势，无睾酮激增
给药14d，3组患者的PSA水平分别下降64%、65%、18%，给药28d后3组患者的PSA水平分别下降85%、83%、68%。（图6）
图6 地加瑞克组 PSA 降低显著更迅速
地加瑞克治疗，中位LH和FSH浓度迅速下降，并被持续抑制直至研究结束。研究结束时，地加瑞克治疗患者FSH浓度下降了88.5%，亮丙瑞林治疗患者FSH下降54.8%。分别有81%地加瑞克、78%亮丙瑞林治疗患者观察到不良事件，3组患者出现严重不良事件比例分别为10%、12%、14%5。
临床试验结果证实地加瑞克治疗前列腺癌良好的疗效，可接受的不良事件，进而在2008年美国FDA批准其上市用于晚期前列腺癌治疗，随后该药在多个国家相继获批上市。
参考文献：
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[2] Persson B E, Olesen T K, Jensen J K. Degarelix: A New Approach for the Treatment of Prostate Cancer. Neuroendocrinology, 2009, 90(3):235-244.
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[4] Poppela H V, Rosette J J D L, Persson B E, et al. Degarelix: A Novel Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Receptor Blocker—Results from a 1-yr, Multicentre, Randomised, Phase 2 Dosage-Finding Study in the Treatment of Prostate Cancer. European Urology, 2008, 54(4):805-815.
[5] Klotz L, Boccongibod L, Shore N D, et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. Bju International, 2010, 102(11):1531-1538.