大家泌谈 | 新一代GnRH拮抗剂——地加瑞克的主要临床优势(一)
来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的胡志全教授为大家分享新一代GnRH拮抗剂——地加瑞克的主要临床优势。
内分泌治疗是前列腺癌治疗的一个主要方式，雄激素剥夺治疗(ADT Androgen deprivation therapy）是进展性前列腺癌和转移性前列腺癌的标准治疗方式，GnRH激动剂与GnRH拮抗剂是主要的药物去势手段。地加瑞克作为新一代GnRH拮抗剂药物，在治疗前列腺癌方面显示出明显的临床优越性。
GnRH激动剂初期过度刺激GnRH受体，导致LH和睾酮分泌增加；最终导致睾酮的负反馈，从而抑制LH和睾酮分泌；而GnRH拮抗剂地加瑞克通过拮抗受体抑制促性腺激素分泌，导致LH和睾酮水平迅速下降。在治疗第3天时，96% 地加瑞克治疗患者睾酮水平已下降至去势水平(≤50ng/dL)，较GnRH激动剂显著更快地降低患者睾酮水平(P<0.001)；且GnRH激动剂治疗患者睾酮水平一过性升高65%，而地加瑞克治疗患者并无此现象出现1，而睾酮水平一过性升高可能会引起骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻等。
前列腺特异性抗原(PSA)为前列腺癌诊断和预后评估的主要肿瘤标志物。纳入9项研究的1719例晚期前列腺癌患者荟萃分析，治疗第28天时，地加瑞克组PSA水平低于GnRH激动剂组(78% vs 71%，OR=1.48)2。且无论低、中、高危或转移性前列腺癌的患者，接受地加瑞克治疗后3个月内，PSA水平均快速下降；治疗27个月低、中、高危前列腺癌患者PSA持续保持较低水平3。
1) 生存率高：纳入9项研究的1719例晚期前列腺癌患者的荟萃分析，治疗1年，地加瑞克治疗组总体生存率 97.4%，GnRH激动剂治疗组总体生存95.1%；PSA无进展的生存率两组患者分别为91.1% vs 85.9%；地加瑞克治疗组患者的总生存率、PSA无进展生存率更优4。对于中国患者，观测结果相似，治疗1年后，地加瑞克治疗组患者的无PSA进展的生存率82.3%，GnRH激动剂治疗组患者无PSA进展的生存率为71.1%，P=0.038 5。
2) 有效改善患者前列腺症状：纳入3项研究的463例晚期前列腺癌患者的荟萃分析，分别使用地加瑞克和GnRH激动剂治疗12周，相较GnRH激动剂，地加瑞克可显著降低中-重度LUTS患者IPSS评分(OR=2.31,p=0.013)，J进展性前列腺癌患者IPSS评分(OR=2.36,p=0.027)，有效缓解LUTS症状6。
1) 心血管不良事件：对于既往心血管疾病的前列腺癌患者，治疗1年后，较GnRH激动剂，地加瑞克组患者心血管事件发生风险更低(HR=0.44,p=0.002），其中，相对风险降低56%，绝对风险降低8.2%7。
2) 骨骼肌肉不良事件：地加瑞克治疗组患者的骨骼肌肉不良反应的发生风险低于GnRH激动剂，不良事件发生率分别为8%和12%，治疗12个月OR=0.55,P＜0.0018。
3) 下尿道不良事件：地加瑞克治疗患者的下尿道不良事件的发生风险低于GnRH激动剂，发生率分别为12% vs 18%，治疗12个月OR=0.50,P＜0.0018。
4) 过敏反应小：相较之前的GnRH拮抗剂—阿巴瑞克因为组胺释放引起的全身变态过敏反应，地加瑞克通过改进分子结构已证实对组胺释放仅有轻度刺激作用，安全性大大提高9。
参考文献：
[1] Klotz L, Boccon-Gibod L N, Andreou C, et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. Bju International, 2008, 102(11):1531-1538
[2] Sciarra A, Fasulo A, Ciardi A, et al. A meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials with degarelix versus gonadotropin-releasing hormone agonists for advanced prostate cancer. Medicine, 2016, 95(27): e3845.
[3] Tokiwa S, Shimmura H, Nomura S, et al. Degarelix treatment is compatible with diabetes and antithrombotic therapy in patients with prostate cancer. Research & Reports in Urology, 2017, 9:225.
[4] Kimura T, Sasaki H, Akazawa K, et al. Gonadotropin-releasing hormone antagonist: A real advantage? Urologic Oncology Seminars & Original Investigations, 2015, 33(7):322-328.
[5] Xie L, Li J, Wang X. Updates in prostate cancer detections and treatments – Messages from 2017 EAU and AUA. Asian Journal of Urology, 2017, 5(1):3-7.
[6] Malcolm Mason,Pierre Richaud,Zsolt Bosnyak,et,al.Degarelix Versus Goserelin Plus Bicalutamide in the Short-Term Relief of Lower Urinary Tract Symptoms in Prostate Cancer Patients: Results of a Pooled Analysis Low Urin Tract Symptoms.2017;9(2):82-88
[7] Albertsen P C, Klotz L, Tombal B, et al. Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist. European Urology, 2014, 65(3):565-573.
[8] Klotz L1, Miller K2, Crawford ED, et al, Disease control outcomes from analysis of pooled individual patient data from five comparative randomised clinical trials of degarelix versus luteinising hormone-releasing hormone agonists,Eur Urol.2014 Dec;66(6):1101-8.
[9] Gittelman M, Pommerville P J, Persson B E, et al. A 1-year, open label, randomized phase II dose finding study of degarelix for the treatment of prostate cancer in North America. Journal of Urology, 2008, 180(5):1986-1992.