大家泌谈 | 新一代GnRH拮抗剂——地加瑞克的主要临床优势(二)
来自浙江大学医学院附属第一医院的汪朔教授为大家分享新一代GnRH拮抗剂——地加瑞克的主要临床优势。
地加瑞克作为目前全球唯一广泛应用于前列腺癌治疗领域的GnRH拮抗剂，2019年在中国正式批准上市，那么它将给中国患者带来哪些益处呢？本文就其临床优势做一个简明介绍。
CS211是地加瑞克全球注册临床研究，基于此美国FDA和欧洲EMA分别于2008年、2009年批准地加瑞克上市。2018年中国国家药监总局基于PANDA Ⅲ期注册研究2批准其在国内上市。
CS21和PANDA研究是地加瑞克和GnRH激动剂(亮丙瑞林或戈舍瑞林)头对头比较的非劣效研究，主要终点为睾酮维持在去势水平的累计概率。CS21：97.2%（地加瑞克组）vs 96.4%（亮丙瑞林组）；PANDA: 97%（地加瑞克组）vs 93.4%（戈舍瑞林组），差异无统计学意义，得出地加瑞克降睾酮疗效非劣效于GnRH激动剂（图1）。
图1 CS21研究和PANDA研究，睾酮维持在去势水平的累积概率
前列腺特异性抗原(PSA)是反应前列腺癌进展的重要指标，国际前列腺癌工作组1（Prostate Cancer Work Group 1）中定义PSA复发：PSA间隔2周连续两次增加，较最低点增加≥50%且≥5.0ng/mL。PSA-PFS定义为无PSA复发或死亡。在治疗12个月后，CS21A3研究中地加瑞克组PSA复发率8.9%，死亡率2.6%，而亮丙瑞林组PSA复发率14.1%，死亡率4.9%，差异有统计学意义（图2）。PANDA研究中，地加瑞克组PSA-PFS为82.3%（74.7%-87.7%），戈舍瑞林组PSA-PFS为71.1%（63.2%-78.5%），差异有统计学意义，p=0.038。
图2 CS21A，相较亮丙瑞林，地加瑞克可延缓PSA进展，延长总生存
另外，一项纳入5个RCT研究1925例前列腺癌患者的汇总分析，进一步证实地加瑞克可延缓PSA进展，延长总生存4，见图3。鉴于PSA-PFS的明显优势，在2019EAU指南中对此也做了说明推荐5。
图3 汇总分析，相较GnRH激动剂，地加瑞克可延缓PSA进展，延长总生存
晚期骨转移前列腺癌患者治疗过程中，即使在GnRH激动剂基础上，连用雄激素受体阻断剂，部分晚期前列腺癌患者仍然会出现骨痛增加的情况5。GnRH激动剂使用早期导致血清睾酮、PSA突然升高，将加剧患者症状，在骨转移患者中甚至会出现骨折的现象。在前列腺癌患者中，血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平升高提示可能骨转移，转移前列腺癌患者，治疗1年，地加瑞克组S-ALP降至96IU/L,亮丙瑞林组降至179IU/L，差异有统计学差异，p=0.0146。另外，汇总分析发现，相较GnRH激动剂，地加瑞克组骨骼肌肉相关不良事件发生率更低4，见图4。
图4 相较GnRH激动剂，地加瑞克可显著降低ALP，减少骨骼肌肉事件发生风险
回顾性研究，一项纳入6项RCT研究2328例患者的汇总分析，既往有心血管病史的患者中，GnRH激动剂组心血管事件发生率14.7%，地加瑞克组心血管事件发生率6.5%，相对风险降低56%，绝对风险降低8.2%，差异有统计学意义7，见图5。
图5 回顾性分析，相较GnRH激动剂，地加瑞克心血管事件发生率更低
前瞻性研究，纳入80例既往心血管病史的前列腺癌患者，治疗1年后，地加瑞克组新发心血管事件率7%，GnRH激动剂组新发心血管事件率28%，绝对风险降低21%，差异有统计学意义8，见图6。
图6 前瞻性研究，相较GnRH激动剂，地加瑞克心血管事件发生率更低
参考文献：
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