病例分享：四周期即达PR，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗老年转移性尿路上皮癌
本期将分享一例替雷利珠单抗联合化疗一线治疗老年转移性膀胱尿路上皮癌的病例，患者术后多发转移接受6周期替雷利珠单抗的一线治疗方案。治疗四个周期后评估PR，肺内病灶明显缩小，腹膜后淋巴结、肾脏病灶缩小，疗效显著。整个治疗过程中未出现免疫相关不良反应，安全性佳。
一般资料：患者男性，76岁
主诉：尿路上皮癌术后多发转移
现病史：
✓ 2019.12因肉眼血尿诊为膀胱癌，2020.01行膀胱镜下肿物电切术，术后行膀胱灌注，2020.04因咳血诊为肺转移、腹膜后淋巴结转移，行免疫加化疗。
既往史/个人史：高血压病3级（极高危）、2型糖尿病、冠状动脉支架植入术
查体：PS 1分，BS 1.6m2。浅表淋巴结查体阴性，双肺未闻及啰音，腹软，无压痛、反跳痛
2019-12-19至2020-1-11 影像学检查
✓ 肾脏平扫CT：右肾8mm低密度灶，考虑囊肿。
✓ 泌尿系水成像（MRU）未见异常
✓ 肺CT双肺散在粟粒样高密度灶
✓ 颈部B超未见增大淋巴结
✓ 颅脑CT未见明显异常
✓ 膀胱镜检查：膀胱内壁多发小房、小梁，左侧壁可见菜花样肿物，大小约1.0×1.5cm，有蒂，基底稍宽，余未见异常
2020-4-29 影像学检查
✓ 肺CT提示：双肺多发转移瘤
✓ 全腹增强CT提示：右肾上极约6.0cm低密度不均匀强化，考虑恶性肿瘤；腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移
✓ 尿分析：红细胞 704.9个/ul、尿蛋白+、隐血3+；尿红细胞形态：正型红细胞占15%，畸形红细胞占85%
2020-1-11行膀胱镜下肿物电切术，术后病理
2020-4-29 肺穿刺病理
✓ 恶性肿瘤，考虑为尿路上皮癌转移。
✓ 免疫组化：TTF-1(-)、P63(+)、Napsin-A(-)、GATA-3(+)、P40(+)、CK5/6(-)、Ki-67(10%)；PD-L1（-）
✓ 肾脏病灶因穿刺困难未取病理。
基因检测：
一级变异：0个；二级变异：Kras 0.95%；TMB：2.89个突变/Mb；免疫治疗正向基因：3个；负向基因：0个
临床诊断：转移性尿路上皮癌
患者既往术后行吡柔比星30mg×4 膀胱灌注，末次用药时间为：2020年3月，膀胱镜复查未见明显病灶。
患者于2020-5-4至2020-8-24行6个周期替雷利珠单抗+化疗一线治疗，治疗方案为替雷利珠单抗200mgd0+吉西他滨1.4d1、8 q21d/周期
两个周期后疗效评估：SD
图一：膀胱电切术前及发现肺转移时影像学
四个周期后疗效评估：PR
图三：替雷利珠单抗联合化疗治疗四周期后影像学
六个周期后疗效评估：PR
✓ 双肺野多发结节，较前缩小。右肾上极肿块较前缩小
✓ 未观察到免疫相关药物不良反应，患者咳血完全缓解，现主要症状为乏力，无肉眼血尿
图四：替雷利珠单抗联合化疗治疗六周期后影像学
本例患者为老年转移性尿路上皮癌。此患者不仅年龄较高且合并多种基础疾病：高血压病3级、2型糖尿病以及既往冠状动脉支架植入术等。据统计，超过50%的膀胱癌患者为老年或因合并其他疾病的患者不适合使用顺铂1。因此，免疫治疗在老年转移性尿路上皮癌中的优势显著。2020年NCCN指南推荐免疫治疗为局部晚期或转移性疾病（IV期）一线全身治疗，对于顺铂不耐受的尿路上皮癌患者可选择免疫检查点抑制剂2。
患者接受免疫治疗（替雷利珠单抗）联合化疗一线治疗6个周期。疗效评估两个周期后达SD，治疗四个周期后达PR，影像学显示肺内病灶明显缩小，腹膜后淋巴结以及肾脏病灶均缩小，效果显著。肾脏病灶因为穿刺困难未取病理，考虑为转移或者原发肾盂的尿路上皮癌。不仅如此，患者在整个治疗期间未观察到免疫相关药物不良反应，且治疗六周期后咳血完全缓解、无肉眼血尿，仍然能够保持良好的耐受性，体现出替雷利珠单抗在老年尿路上皮癌的应用中安全性良好。
在过去的几年里，通过对免疫检查点抑制剂的研究，晚期尿路上皮癌的治疗取得了重大进展。替雷利珠单抗是国内自研创新型PD-1单克隆抗体，目前，替雷利珠单抗已在我国获批上市，成为国内首个获批尿路上皮癌相关适应症的PD-1单抗，正式用于我国临床，有望成为老年膀胱癌患者的前线治疗选择之一，改善患者生存期，带来获益！
目前，以铂类为基础的联合化疗是晚期UC一线治疗的标准方案，该方案治疗后患者的中位总OS为14-15 个月，5年生存率仅为5%。随着近几年免疫治疗的兴起，越来越多的临床证据证实了PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌患者，特别是在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性良好，为尿路上皮癌的药物治疗打开了一扇新的大门3。
众所周知，年龄是尿路上皮癌最相关的风险因素，本例患者为老年转移性尿路上皮癌患者，伴多种疾病，基础较差。且老年人所患尿路上皮癌（膀胱癌）多为肌层浸润性，分化差、恶性度高、预后相对较差，需要多学科的方法和临床管理，以优化肿瘤的治疗结局4,5。
2020年NCCN指南就推荐免疫治疗为局部晚期或转移性疾病（IV期）一线全身治疗6。而免疫治疗联合化疗、靶向治疗、放疗或其他免疫治疗联合的探索目前都在进行中。 其中，IMvigor 130研究旨在探索免疫治疗联合化疗一线治疗晚期尿路上皮癌患者的疗效和安全性，研究初步结果显示：mPFS 免疫联合化疗组 vs. 化疗组=8.2个月vs. 6.3个月（P=0.007），mOS 免疫联合化疗组 vs. 化疗组=16个月 vs. 13.4个月（P=0.027），联合治疗组显著提高了患者生存期7。本例患者采取的是替雷利珠单抗联合化疗一线治疗方案，4周期即达PR，疗效显著，可见免疫联合其他治疗方案的治疗策略在晚期膀胱癌治疗中的优势和潜力。此外，评价替雷利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌的I期、II期研究结果显示：ORR分别为29.4%、23.1%8,9，均体现出替雷利珠单抗良好的临床疗效及抗肿瘤效应。同时，本例患者在治疗期间耐受性良好，不仅症状得以改善，并且未出现免疫治疗相关不良反应，彰显出替雷利珠单抗对老年尿路上皮癌患者具有良好的耐受性及安全性。
目前，替雷利珠单抗（百泽安®）是中国首个且唯一获批UC相关适应症的免疫检查点抑制剂，用于治疗含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌。同时，百泽安®已启动多项包括膀胱癌在内的中国或全球注册试验，随着后期临床结果的发表，替雷利珠单抗将更广泛的造福肿瘤患者！
参考文献：
1. Drug strategies for bladder cancer in the elderly: is there promise for the future? Expert Opin Pharmacother. 2019 Aug;20(11):1387-1396.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2020.
3. 周利群. 现代泌尿外科杂志.2020;25(5):380-384.
4. 华立勇,等. 中国老年学杂志.2013;33(22):5581-5582.
5. Drug strategies for bladder cancer in the elderly: is there promise for the future? Expert Opin Pharmacother. 2019 Aug;20(11):1387-1396.
6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2020.
7. IMvigor130 ESMO 2019 (LBA14): presented by Dr Enrique Grande.
8. Poster Number: 76P, European Society for Medical Oncology–Immuno Oncology Congress 13–16 December 2018, Geneva, Switzerland.
9. Poster Number: 920P European Society for Medical Oncology Congress September 27-October 1, 2019, Barcelona, Spain.