大家泌谈 | GnRH拮抗剂治疗前列腺癌的心血管安全性研究进展
GnRH拮抗剂地加瑞克，国外已经上市10年余，在中国上市已经近2年，最近国内学者就这一领域发表了最新的综述，我们有幸邀请到文章作者就心血管相关的内容给我们做一个介绍。
地加瑞克自2008年被FDA批准上市以来，逐渐成为了全世界范围内使用最为广泛的GnRH拮抗剂；在前列腺癌领域，国内外将其与GnRH激动剂进行了大量的临床对比研究。由于心血管疾病是前列腺癌患者最常见的死亡原因之一，因此关于GnRH激动剂与拮抗剂在心血管安全性方面的作用，一直以来都是一个研究热点。一项汇总了6项Ⅲ期前瞻性临床试验数据的研究，共纳入了2328名患者，其心血管不良事件被定义为：动脉栓塞或血栓事件，出血或缺血性脑血管疾病，心肌梗塞和其他缺血性心脏病；研究发现与GnRH激动剂相比，接受地加瑞克治疗的患者在治疗后1年内发生心血管不良事件的风险明显降低，而在既往有心血管疾病史的患者中，表现则更为明显【1】。另外，这一优势也在英国的一项后续研究中得到了证实；共有101名使用地加瑞克的患者和8980名使用GnRH激动剂的患者被纳入到这一回顾性研究中，而结果提示：使用地加瑞克发生任何心脏事件的相对风险均低于所有GnRH激动剂（RR=0.39 ,95％CI=0.191-0.799；P=0.01）【2】；其中与亮丙瑞林（RR=0.40 ，95％CI=0.197-0.829；P=0.01）、和戈舍瑞林（RR=0.36，95％CI=0.175-0.735；P=0.01）相比差异有统计学意义，而与曲普瑞林相比差异尚不显著（RR=0.50，95％CI=0.240-1.027； P=0.06）。
Margel等人对同时患有前列腺癌和心血管疾病的男性进行了一项II期前瞻性的临床研究，这些患者被随机分配接受GnRH激动剂或拮抗剂治疗1年，以比较心血管不良事件的发生率【3】， 其中地加瑞克组41例，GnRH激动剂组39例。 研究结果发现GnRH激动剂组中有20% 的患者经历了主要的心血管和脑血管事件，而地加瑞克组这一比例只有3% (p = 0.013)【3】。这些结果似乎更有力地证实了地加瑞克能使有心血管疾病史的前列腺癌患者产生更大的心血管事件获益。另一方面，最近一项纳入20216名前列腺癌患者的流行病学研究表明，使用GnRH激动剂和地加瑞克治疗的患者均会增加心血管疾病的风险，而比卡鲁胺单药治疗时则不会发生【4】。我们似乎可以明确的是地加瑞克相对于GnRH激动剂而言，能使患者获得相对较低的心血管事件发生率。
瑞卢戈利（TAK-385）是一种口服的、具有高度选择性的GnRH拮抗剂，需每天给药一次，有效半衰期约为25个小时；在2020年，其完成了治疗晚期前列腺癌的III期临床试验，并表现出良好的安全性和有效性【5】。在心血管安全性方面，瑞卢戈利的两项I期临床研究中，仅有少部分受试者出现一度房室传导阻滞和轻微的QT间期延长，而无患者发生严重的心血管不良事件【6, 7】。同时，瑞卢戈利的Ⅱ期临床研究发现，其心血管不良事件发生率与地加瑞克基本一致【8】。在前期临床试验的基础上，多个国家联合开展了一项为期48周的多中心 Ⅲ 期临床试验，该研究按2：1的比例分别纳入622名患者及308名前列腺癌患者于瑞卢戈利组和亮并瑞林组；在心血管安全性方面，瑞卢戈利组和亮丙瑞林组的主要心血管不良事件发生率分别为2.9%和6.2%。而在既往有心血管病史的患者中，瑞卢戈利组的心血管不良事件发生率为3.6%( 3/84)，亮丙瑞林组这一比例则为17.8%( 8/45)，在这一亚组中，使用亮丙瑞林的患者发生心血管不良事件的几率是瑞卢戈利组的4.8倍。结合这一系列的临床研究，我们不难发现瑞卢戈利在心血管安全性方面的表现与地加瑞克相似，并且可能为有心血管病史的前列腺癌患者带来一定的获益。
1、GnRH激动剂和拮抗剂通过不同的机制抑制睾酮水平，而激动剂在应用早期会导致血清睾酮水平的一过性升高，进而可能增加肿瘤负担，导致血液高凝状态，诱发心血管不良事件【9】。
2、与GnRH激动剂相比，拮抗剂对FSH水平的抑制程度更为彻底，而血清FSH已被证实可以促进动脉粥样硬化斑块形成、代谢综合征和胰岛素抵抗的发展【10】。
3、GnRH受体可在促炎性T淋巴细胞上表达【11】，而GnRH激动剂与GnRH受体结合时可激活T淋巴细胞，产生炎症级联反应，刺激T细胞增殖、细胞因子生成和巨噬细胞活化，从而使动脉粥样硬化斑块破裂坏死的风险增加。而与GnRH激动剂不同的是，GnRH拮抗剂缺乏这种激活T淋巴细胞的能力【12】。
* Supported by Ferring Pharmaceuticals
专家介绍
傅斌 教授
二级教授，主任医师，博士生导师，南昌大学第一附属医院泌尿外科科主任，达芬奇机器人手术中心主任象湖院区大外科主任，江西省泌尿外科研究所常务副所长。
赣江特聘教授，钱江特聘专家，国家科技进步奖获得者。中华医学会泌尿外科分会国际交流委员会委员，中国医师协会泌尿外科分会委员，中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会常务委员，江西省医师协会泌尿外科分会会长，江西省医学会泌尿外科分会候任主任委员，江西省整合医学会泌尿外科分会候任主任委员，江西省泌尿外科医联体理事会副理事长、秘书长，江西省卫生计委有突出贡献中青年专家，江西省"双千"计划首批科技创新高端人才，江西省高校中青年学科带头人。
编辑：王靖
审核：李升